O Autorce

Joanna, rodowita mieszkanka Piotrkowa Trybunalskiego (woj. łódzkie), to przykład osoby, której misją jest propagowanie zdobytej w ramach przeprowadzonych badań naukowych wiedzy i dzięki temu przyczynianie się do poprawy jakości życia ludzi świadomie i aktywnie dążących do jego polepszenia. Asia nauką zajmuje się już od 17. roku życia, kiedy to po raz pierwszy weszła do laboratorium i pod okiem starszych naukowców opracowała prototyp systemu dostarczania leków mający na celu zwiększenie skuteczności chemioterapii w przypadku leczenia nowotworów. Został on później nagrodzony na licznych konkursach zagranicznych, w tym Intel ISEF w Los Angeles (USA), a samej autorce otworzył drzwi do naukowego świata. Pasja do nauki, a w szczególności do nauk o zdrowiu człowieka, spowodowała, że zaraz po ukończeniu liceum Joanna wyjechała na studia zagraniczne na Ulster University (Irlandia Północna, UK), gdzie ukończyła z wyróżnieniem licencjat (2018) w dziedzinie nauk biomedycznych, a następnie otrzymała tytuł doktora (2022), ze specjalizacją w immunologii i żywieniu człowieka. Podczas doktoratu w instytucie Nutrition Innovation Centre for Food and Health (NICHE) na Ulster University Joanna badała wpływ spożycia ryb i związanej z tym ekspozycji na metylek rtęci (MeHg) na zdrowie człowieka oraz ryzyko choroby autoimmunologicznej. Badania prowadzone były w ramach międzynarodowego projektu badawczego Seychelles Development Study, rozpoczętego w 1980 roku. Wybuch pandemii COVID-19, na który przypadła druga połowa doktoratu Joanny, uświadomił jej, jak ważne jest dzielenie się zdobytą w laboratorium wiedzą, zwłaszcza że jest ona często niedostępna dla jej rodaków. Od tego momentu życiową pasją Joanny stało się promowanie najnowszej wiedzy na temat roli żywienia i prowadzonego stylu życia w celu poprawy ogólnego samopoczucia i ograniczenia ryzyka chorób przewlekłych, jak: otyłość, cukrzyca, choroby kardiometaboliczne czy depresja, w ramach przeprowadzanych przez nią podoktoranckich badań w wiodących ośrodkach naukowych w Europie (APC Microbiome Ireland w Cork, Vall d'Hebron Research Institute w Barcelonie, a obecnie Institut d'Investigació Sanitaria Pere Virgili w Tarragonie). Misję tę od początku 2019 roku konsekwentnie realizuje, angażując się we współpracę z wiodącymi innowatorami w obszarze zdrowia, zarówno w Polsce, jak i w Irlandii, a także w Szwajcarii, gdzie swoją wiedzę wykorzystuje przy produkcji innowacyjnych suplementów, probiotyków oraz produktów dermatologicznych. Joanna jest również doświadczonym edukatorem, mówcą TEDx i autorką wielu publikacji naukowych, rekomendacji oraz popularnonaukowych artykułów, które pozwalają jej na dotarcie do jak największej grupy osób, co zostało wyróżnione w rankingach: magazynu Forbes i McKinsey & Company - 25 under 25 (2020), miesięcznika Cosmopolitan (edycja US; 2018), a także dziennika Financial Times (2017). W wolnym czasie uwielbia biegać oraz dzielić się swoimi lifestylowymi odkryciami w ramach profilu na Instagramie - @nutriijj oraz podcastu Nutri JJ Talks.

Przedmowa

Zespół chronicznego zmęczenia (chronic fatigue syndrome, CFS), określany jako mieloencefalopatia mialgiczna (myalgic encephalomyelitis, ME), to złożona choroba charakteryzująca się uczuciem ciągłego zmęczenia, które nie ustępuje po okresie odpoczynku czy snu. Brak skutecznej regeneracji, wyczerpanie i bezsilność wobec postępujących objawów negatywnie wpływają nie tylko na ogólne samopoczucie, lecz także na pozostałe aspekty codziennego życia, jak zdolność do pracy czy budowanie więzi społecznych.

W kontekście pandemii COVID-19 oraz przy wciąż wzrastającym tempie codziennego życia nie ma się zatem co dziwić, że wiele osób przez długi czas doświadcza uczucia wyczerpania - zarówno fizycznego, jak i psychicznego. Brak zasobów na podjęcie zmian w zakresie prowadzonego do tej pory stylu życia powoduje, że znaczna część osób nie jest w stanie rozpocząć walki z chorobą. Ponadto, ze względu na uporczywe uczucie przygnębienia, nawet z pozoru drobne, codzienne wyzwania stają się coraz trudniejsze do wykonania, a satysfakcja z życia maleje.

Mając na uwadze znaczenie dla zdrowia publicznego objawów związanych z CFS, jak również tylko przypominających tę chorobę, doświadczanych przez osoby po przebytej infekcji COVID-19, zastosowanie interwencji dietetycznych, łączących w sobie elementy dietoterapii i poprawy poziomu odżywienia organizmu, może się okazać kluczowym elementem w redukcji objawów zespołu chronicznego zmęczenia, a także towarzyszących mu zaburzeń psychicznych.

Niniejsza książka powstała w celu przedstawienia potencjalnych strategii, począwszy od suplementacji probiotycznej, poprzez zastosowanie poszczególnych produktów o właściwościach funkcjonalnych, a kończąc na schematach odżywiania, które mogą wpłynąć na poprawę samopoczucia oraz jakości życia osób zmagających się z uczuciem wyczerpania na co dzień. Dodatkowo w monografii tej zgłębiono na podstawie wyników najnowszych badań naukowych powiązania pomiędzy zaburzeniami występującymi u osób z CFS a składem i funkcjonowaniem mikrobioty jelitowej, co może okazać się interesującym obszarem terapeutycznym dla dietoterapii. Odkrywanie tych zależności staje się nie tylko wyzwaniem naukowym, lecz także praktycznym narzędziem dla wszystkich, którzy poszukują sposobów na poprawę jakości swojego życia oraz zwalczanie uporczywego zmęczenia.

Jako autorka poniższej książki mam szczerą nadzieję, że nie będzie ona jedynie podręcznikiem lub zbiorem badań naukowych, ale okaże się praktycznym przewodnikiem po najskuteczniejszych interwencjach żywieniowych, jakie mogą pomóc osobom z CFS w regeneracji i odzyskaniu energii. Moim celem było nie tylko dostarczenie kompletnej, zweryfikowanej wiedzy, lecz przede wszystkim przekazanie inspiracji do działań, które mogą poprawić jakość życia wielu z nas. Zapraszam zatem do fascynującej podróży, gdzie nauka spotyka się z praktyką, a dieta staje się kluczem do zwalczania chronicznego zmęczenia i odzyskania radości życia.

Joanna Michalina Jurek

Wykaz skrótów

AChR - receptor acetylocholiny (acetylcholine receptor autoantibody)

ACT - terapia akceptacji i zaangażowania (acceptance and commitment therapy)

AdR - receptor adrenergiczny (adrenergic receptor)

AhR - receptor węglowodorów arylowych (aryl hydrocarbon receptor)

AIP - protokół autoimmunologiczny (auto immune protocol)

ALA - kwas ?-linolenowy (?-linolenic acid)

AMP - peptydy przeciwdrobnoustrojowe (antimicrobial peptides)

ANDI - skala wartości odżywczej pokarmów (Aggregate Nutrient Density Index)

Anty-AChR - przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (acetylcholine receptor autoantibody)

BBQ - [sos] barbecue

BDA - Brytyjskie Towarzystwo Dietetyków (Association of UK Dietetitians)

BMI - wskaźnik masy ciała (body mass index)

BZD - benzodiazepiny (benzodiazepines)

CAM - medycyna komplementarna i alternatywna (complementary and alternative medicine)

CBT - terapia poznawczo-behawioralna (cognitive behaviour therapy)

CDC - Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (Center for Disease Control and Prevention)

CFS - zespół chronicznego zmęczenia (chronic fatigue syndrome)

CLR - receptory lektynowe typu C (C-type lectin receptors)

CRP - białko C-reaktywne (C-reactive protein)

CVD - choroby układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular diseases)

DC - komórki dendrytyczne (dendritic cells)

DHA - kwas dokozaheksaenowy (docosahexaenoic acid)

DII - prozapalny wskaźnik diety (dietary inflammatory index)

EPA - kwas eikozapentaenowy (eicosapentaenoic acid)

FAHF - ziołowa formuła alergii pokarmowej (food allergy herbal formula)

FF - skala oceny zmęczenia (Fibro-Fatigue Scale)

FIS - skala wpływu zmęczenia (Fatigue Impact Scale)

FM - fibromialgia (fibromyalgia)

FOS - fruktooligosacharyd (fructooligosaccharide)

GAA - kwas guanidynooctowy (guanidinoacetic acid)

GABA - kwas ?-aminomasłowy (?-aminobutyric acid)

GAD - uogólnione zaburzenie lękowe (generalized anxiety disorder)

GET - program stopniowanej terapii ruchowej (graded exercise therapy)

GFD - dieta bezglutenowa (gluten-free diet)

GI - indeks glikemiczny (glycemic index)

HAM-A - skala oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale)

HAM-D - skala oceny depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale)

HIIT - trening o wysokiej intensywności (high-intensity interval training)

HIV - ludzki wirus niedoboru odporności (human immunodeficiency virus)

HOMA-IR - wskaźnik insulinooporności (homeostatic model assessment for insulin resistance)

HPA - oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal axis)

IAA - kwas indolo-3-octowy (indole-3-butyric acid)

IAcrA - kwas indoloakrylowy (indolylacrylic acid)

IAcrGly - indoloakryloiloglicyna (indolylacryloylglycine)

IAId - indolo-3-aldehyd (indole-3-aldehyde)

IBD - nieswoiste zapalenie jelit (inflammatory bowel disease)

IBS - zespół jelita drażliwego (irritable bowel syndrome)

IEC - komórki nabłonka jelit (intestinal epithelial cells)

IL - interleukina (interleukin)

ILA - kwas indolomlekowy (indolelactic acid)

IPA - kwas indolilopropionowy (indolylacrylic acid)

LCD - dieta niskowęglowodanowa (low-carbohydrate diet)

LDL - lipoproteiny o małej gęstości (low-density lipoprotein)

LFD - dieta niskotłuszczowa (low-fat diet)

low-FODMAP - [dieta] o niskiej zawartości fermentujących oligo-, di- i monosacharydów oraz polioli (low-fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols, [FODMAP] diet)

LPS - lipopolisacharydy (lipopolysaccharides)

LSI - praktyki ukierunkowane na modyfikację stylu życia (lifestyle-based interventions)

LSLY - dieta o niskiej zawartości cukru i drożdży (low-sugar, low-yeast diet)

MAIT - niezmienne komórki T związane z błoną śluzową (mucosal-associated invariant T cells)

MBI - trening uważności (mind-body therapy)

MBSR - redukcja stresu oparta na uważności (mindfulness-based stress reduction)

MD - dieta śródziemnomorska (Mediterranean diet)

ME - mieloencefalopatia mialgiczna (myalgic encephalomyelitis)

MOS - Medical Outcomes Study

NADH - wodorek dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (nicotinamide adenine dinucleotide hydride)

NCGS - nieceliakalna nadwrażliwość na gluten (non-coeliac gluten sensitivity)

NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors)

NK - naturalni zabójcy (natural killers)

NLR - receptory NOD-podobne (NOD-like receptors)

NMH - hipotonia (neurally mediated hypotension)

NOD - receptory zdolne do rozpoznawania nukleotydów i oligomeryzacji (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein)

oxLDL - utlenione lipoproteiny o małej gęstości (oxidized low-density lipoproteins)

PAMP - wzorce molekularne związane z patogenami (pathogen-associated molecular patterns)

PASC - następstwa ostrego zakażenia SARS-CoV-2 (post-acute sequalae of COVID)

PBT - szczytowa temperatura ciała (peak body temperature)

PEM - ogólne złe samopoczucie powysiłkowe (post-exertional malaise)

PHQ - kwestionariusz zdrowia pacjenta (patient health questionnaire)

POTS - posturalna tachykardia ortostatyczna (postural orthostatic tachycardia)

PRR - receptory rozpoznające patogeny (pattern recognition receptors)

PSQI - Pittsburski indeks jakości snu (Pittsburgh Sleep Quality Index)

SARI - antagoniści i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (serotonin antagonist and reuptake inhibitor)

SCFA - krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short-chain fatty acids)

SF-36 - krótka 36-elementowa ankieta dotycząca zdrowia (short form 36-item health survey)

SNP - polimorfizm pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphism)

SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors)

SpO2 - obwodowe nasycenie tlenem (peripheral oxygen saturation)

SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors)

TCA - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tricyclic antidepressants)

TDA - dotychczas stosowane wytyczne żywieniowe (traditional dietary advice)

TGF-? - transformujący czynnik wzrostu ? (transforming growth factor ?)

TLR - receptory toll-podobne (toll-like receptors)

TRP - tryptofan

UC - wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ulcerative colitis)

VT - [podskala] witalności (vitality)

1.2.Rys historyczny

Historia CFS stanowi niezwykłą podróż, która sięga XIX wieku. Na przestrzeni ostatnich dwóch stuleci nieustannie pojawiały się doniesienia o przypadkach osób, które zmagały się z objawami dzisiaj uznawanymi za charakterystyczne dla CFS. Co ciekawe, dopiero w 1934 roku formalnie uznano te objawy za część patologii schorzenia przypominającego w ówczesnym czasie CFS.

Zespół chronicznego zmęczenia określa się również jako mialgiczne zapalenie mózgu i rdzenia, co wiąże się z wybuchem w 1955 roku epidemii tej choroby w jednym z londyńskich szpitali królewskich - London's Royal Free Hospital, kiedy to ponad 200 osób należących do personelu zostało dotkniętych tym schorzeniem (Hanson, 2023). Ostatecznie przyczyniło się to do publikacji pierwszego oficjalnego opisu CFS w uznanym czasopiśmie naukowym Lancet (Ramsay i wsp., 1956). Obserwacje zawarte w powyższej publikacji podkreślały takie dominujące objawy u chorych, jak ból mięśni (myalgia) oraz pogorszenie funkcji poznawczych mózgu (encephalo-) i nerwowych (myel-), którym to towarzyszyła obecność zapalenia (-itis).

Ta pierwotna nazwa - mialgiczne zapalenie mózgu i rdzenia - była akceptowana przez kolejne lata, do 1987 roku, kiedy to Centra Kontroli i Prewencji Chorób (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) postanowiły ją zmienić w odpowiedzi na serię ognisk podobnej, a może nawet identycznej choroby w Stanach Zjednoczonych. Ostatecznie określenie "zespół chronicznego zmęczenia" zostało zatwierdzone w 1988 roku (Fukuda i wsp., 1993), co było punktem zwrotnym. Początkowo CFS wiązano z infekcją spowodowaną wirusem Epsteina-Barr i określano jako przewlekły zespół wirusa Epsteina-Barr. Z czasem termin ten przekształcił się w pierwszą formalną definicję CFS. Chociaż w latach 1994-2006 wprowadzono pewne zmiany w terminologii CFS, została ona utrzymana przez CDC do 2015 roku. Wtedy to Narodowa Akademia Medyczna (National Academy of Science) zaproponowała nowe określenie, uwzględniające występowanie objawów ogólnego złego samopoczucia zgłaszanych przez chorych, zwłaszcza po podjęciu jakiejkolwiek aktywności fizycznej, które brzmiało: choroba ogólnoustrojowej nietolerancji wysiłku (systemic exertion intolerance disease), a także aktualizację kryteriów diagnostycznych. Przedstawiona ewolucja definicji CFS, która odzwierciedlała dominujące rozumienie jego przyczyn oraz charakterystyki, podkreśla ciągłe dążenie środowiska naukowego do poszerzenia wiedzy i lepszego zrozumienia złożoności patologii tego schorzenia. Ewolucja ta trwa do dziś, a badacze we współpracy z innymi specjalistami pracują nad wsparciem osób dotkniętych tą złożoną chorobą, zarówno pod względem medycznym, jak i społecznym.

1.4.Przyczyny i czynniki ryzyka

Przeprowadzone w ciągu ostatnich kilku dekad badania naukowe, pomimo towarzyszących trudności związanych z małą wielkością próby badawczej i brakiem dostępu do standaryzowanych narzędzi badawczych, znacznie poprawiły dzisiejsze rozumienie zarówno biologicznych podstaw CFS, jak i potencjalnych czynników ryzyka. Na podstawie wyników analiz epidemiologicznych wykazano, że CFS zwykle rozwija się w środkowych latach życia albo jako nagłe pojawienie się uporczywych objawów, albo jako stopniowo pogarszający się stan zdrowia. Co ciekawe, większość pacjentów, u których diagnozowano CFS, w poprzednich latach była ogólnie zdrowa i zdolna do funkcjonowania w życiu codziennym (König i wsp., 2022). Wyniki amerykańskiego badania przeprowadzonego w 2019 roku wskazują, że większość pacjentów z CFS posiadała wcześniejszą historię medyczną dotyczącą infekcji (64%), a następnie doświadczyła stresującego bądź traumatycznego zdarzenia (39%) lub była narażona na ekspozycję na toksyczne związki środowiskowe (20%) (Chu i wsp., 2019). Chociaż dokładne przyczyny CFS nadal pozostają w obszarze badań, okazuje się, że jest wiele czynników, które mogą wpływać zarówno na ryzyko wystąpienia tej choroby, jak i na jej przebieg (Varesi i wsp., 2021).

1.4.1.

Genetyka

W ostatnio przeprowadzonych badaniach klinicznych wykazano, że niektóre czynniki genetyczne, zwłaszcza te powiązane z podatnością na stres i/lub infekcje, z dysfunkcją metaboliczną mitochondriów, zaburzeniami snu oraz stanem autoimmunologicznym, mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka CFS. W badaniu przeprowadzonym w 2022 roku potwierdzono rolę czynników genetycznych w rozwoju tego schorzenia. Na podstawie danych pochodzących z brytyjskiego banku, UK Biobank, i analizy kombinatorycznej wskazano 199 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphism, SNP) zmapowanych do 14 genów, które były istotnie powiązane z 91% przypadków CFS. Co ciekawe, wspomniane SNP powiązano również z innymi schorzeniami, w tym ze stwardnieniem rozsianym oraz długim/przewlekłym COVID-19. Warto dodać, że schorzeniom tym towarzyszyły te same objawy, co potencjalnie sugeruje występowanie współdzielonych mechanizmów rozwoju, w których to infekcja wirusowa może być uważana za czynnik wyzwalający (Das i wsp., 2022). Przykłady czynników genetycznych i ich rolę w rozwoju CFS opisano w tabeli 1.

Tabela 1. Przykłady czynników genetycznych i ich rola w rozwoju zespołu chronicznego zmęczenia (CFS). (Na podstawie: Das i wsp., 2022)

Czynnik genetyczny

Rola czynników genetycznych w rozwoju CFS

Infekcja

Początek związany z infekcją wirusową, mimo że nie wykazano jeszcze żadnego konkretnego wyzwalającego czynnika wirusowego lub bakteryjnego

Infekcje potencjalnie zwiększające ryzyko CFS:

- mononukleoza zakaźna

- wirus Epsteina-Barr

- wirus opryszczki

Wykrycie SNP u pacjentów z CFS w poniższych genach, wcześniej związanych ze zwiększonym ryzykiem infekcji wirusowej i/lub bakteryjnej:

- S100PBP

- AKAP1

- USP6NL

- CDON

- SULF2

Stan zapalny i autoimmunizacja

Geny wcześniej związane z ryzykiem poniższych chorób autoimmunologicznych oraz o podłożu zapalnym powodujące ryzyko CFS:

- COVID-19

- reumatoidalne zapalenie stawów

- zespół Sjögrena

Cechy wspólne CFS z chorobami autoimmunologicznymi:

- podwyższone stężenie cytokin prozapalnych

- częstsze występowanie u kobiet

- diagnoza choroby autoimmunologicznej u 60% pacjentów z CFS

Geny wcześniej powiązane z ryzykiem choroby autoimmunologicznej a ryzyko CFS:

- SNP w genie białka błonowego SLC15A4, zlokalizowanego na błonie lizosomalnej - związek ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób autoimmunologicznych, jak toczeń rumieniowaty układowy

- SNP w genie białka SLC15A4 odgrywającego kluczową rolę w kształtowaniu tolerancji immunologicznej na stres metaboliczny i utrzymaniu homeostazy oddechowej w mitochondriach wrodzonych komórek odpornościowych, umożliwiającego im dobre funkcjonowanie w warunkach stresu oksydacyjnego

- zidentyfikowanie u wielu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym innego specyficznego wariantu związanego z glipikanem GPC5, proteoglikanem powierzchni komórki wraz z czterema innymi genami - ATP9A, TMEM232, PHACTR2 i SLC6A11 - oraz występowanie objawów, w tym: zmęczenia, bólu, zaburzeń snu oraz funkcji poznawczych

Zaburzenia metaboliczne

Znaczący wpływ zaburzonego metabolizmu w obrębie oddychania mitochondrialnego na poziom energii u pacjentów z CFS, dodatkowo prowadzący do zwiększonego zmęczenia i braku tolerancji wysiłku fizycznego

Powiązanie SNP w genie białka kotwiczącego 1 kinazy A (PRKA), kodującego białko strukturalne w błonie mitochondrialnej, z większą wrażliwością na ból u chorych z CFS, wskazujące na znaczenie AKAP1 w oddychaniu mitochondrialnym w mięśniach podczas ćwiczeń fizycznych

Zaangażowanie SNP w genach kodujących białka w takie procesy metaboliczne, jak wrażliwość na insulinę i metabolizm lipidów:

- ATP9A, członek rodziny ATPaz typu P IV (P4-ATPaz), zaangażowany w proces rozpadu lipidów i regulację wewnątrzkomórkowych poziomów ceramidów i sfingozyny, powiązany ze schorzeniami mięśniowymi i pogorszeniem ich funkcjonalności

- ważna rola ATP9A, obecnego również w komórkach ? trzustki, w metabolizmie glukozy i insuliny, wyjaśniająca obecne u pacjentów z CFS wyższe stężenia insuliny niż u zdrowych osób (Allain i wsp., 1997)

Warianty genetyczne w genie kodującym receptor insuliny (INSR) powiązane z insulinoopornością i niedokrwienno-reperfuzyjnym uszkodzeniem mięśni szkieletowych podczas CFS, objawiające się stosunkowo wyższym stężeniem mleczanua we krwi niż u pacjentów bez wariantów genów

Zaburzenia snu

Powiązanie z CFS genów SLC6A11 i CLOCK, wcześniej wpływających na ryzyko zaburzeń snu:

- gen CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) - jeden z kluczowych regulatorów rytmu dobowego; obecność SNP u chorych na CFS, powodując zwiększenie ekspresji tego genu, może prowadzić do zaburzeń rytmu dobowego i pogorszenia objawów choroby

- podobne zmiany występujące także u pacjentów z fibromialgią, korelujące również z objawami zmęczenia, zaburzeniami funkcji poznawczych i bólem

Obniżona odporność na stres psychiczny

Warianty genów SLC6A11, SULF2 i CDON, wcześniej powiązane z ryzykiem chorób i czynnikami psychospołecznymi (urazy, żałoba, stres), wykryte w CFS, sugerujące większą podatność tych osób na stres psychiczny:

- SNP w SLC6A11 (GAT3), transporter zależny od sodu, zaangażowany w wychwyt zwrotny GABA na zakończeniach presynaptycznych powiązany z występowaniem zapalenia układu nerwowego i zaburzeniami funkcji poznawczych (Hernandez--Rabaza i wsp., 2016), z podwyższonym stężeniem fenyloalaniny w porównaniu z chorymi z CFS bez SNP, sugerujący wpływ na produkcję takich neuroprzekaźników, jak dopamina, epinefryna i serotonina

- SNP w obrębie drugiego genu sulfatazy 2 (SULF2), enzymu regulującego działanie siarczanu heparanu, odgrywającego istotną rolę w rozwoju mózgu, powiązany z podwyższonym stężeniem fenyloalaniny, HSV-1, ryzykiem depresji, złego samopoczucia i zmęczenia

a Wysokie stężenie mleczanów może się przyczynić do rozwoju insulinooporności, zmniejszonego insulinozależnego wychwytu glukozy w mięśniach szkieletowych i rozregulowania sygnalizacji insuliny.

1.4.2.

Infekcje

Do chwili obecnej naukowcy nie znaleźli wystarczających dowodów naukowych potwierdzających, że obecność infekcji może być bezpośrednią przyczyną lub czynnikiem ryzyka rozwoju CFS. Niemniej jednak, na podstawie niektórych obserwacji dotyczących ognisk CFS pojawiających się po epidemii choroby wirusowej, jak na przykład po niedawnej pandemii spowodowanej wirusem SARS-CoV-2, nasuwa się pytanie, czy określone czynniki wirusowe mogą przyczyniać się do zwiększonej zachorowalności na CFS (König i wsp., 2022). U niektórych osób objawy CFS rozwijają się po przebyciu infekcji wirusowej lub bakteryjnej. W szczególności dotyczy to wirusa opryszczki, enterowirusa, różyczki, Candida albicans, bonawirusa, mykoplazmy i wirusa niedoboru odporności (HIV). Ponadto u niektórych pacjentów z CFS odnotowano także podwyższone stężenie przeciwciał przeciwko wymienionym wyżej wirusom, co może sugerować, że do zachorowania na CFS doszło w wyniku wywołanej infekcją zmiany w odpowiedzi immunologicznej. Na podstawie wyników poprzednio przeprowadzonych badań prospektywnych stwierdzono, że u osób z ostrą infekcją spowodowaną wirusem Epsteina-Barr (EBV), wirusem Ross River i Coxiella burnetii (gorączka Q) występowały objawy zmęczenia poinfekcyjnego spełniające kryteria diagnostyczne dla CFS (Hickie i wsp., 2006). Co ciekawe, w badaniach przeprowadzonych w Norwegii wykazano, że u osób zakażonych wirusem grypy A (H1N1) ryzyko wystąpienia CFS w ciągu kolejnych 3 lat było ponad 2-krotnie wyższe niż u osób, które zostały zaszczepione i nie zachorowały (Magnus i wsp., 2015). Chociaż odkrycia te mogą sugerować znaczenie infekcji w rozwoju CFS, związek ten wymaga dalszego potwierdzenia, ponieważ istnieją badania, które wykazują, że przebycie infekcji nie zawsze prowadzi do CFS. W rzeczywistości wiele badań obejmujących pacjentów ze zmęczeniem poinfekcyjnym oraz pacjentów, którzy wyzdrowieli bez powikłań po tej samej ostrej infekcji, nie znalazło dowodów na nieprawidłową trwałość żywych organizmów, pozostałości nieżywotnych patogenów lub kwasów nukleinowych, w tym w odniesieniu do gorączki Q i boreliozy. Potwierdzili to australijscy badacze, którzy wykazali, że po ostrym zakażeniu wirusem Epsteina-Barr, gorączką Q lub wirusem Ross River tylko w 9% przypadków wystąpił zespół zmęczenia poinfekcyjnego, przy czym kryteria CFS były spełnione u 6% i dotyczyły tylko dwóch objawów - zmęczenia i trudności neurokognitywnych.

Czy COVID-19 może prowadzić do rozwoju zespołu chronicznego zmęczenia?

Post-acute sequalae of COVID-19 (PASC), powszechnie określany jako long-COVID, to termin opisujący ostry zespół objawów występujący u osób, które przeszły infekcję SARS-CoV-2 i wyzdrowiały. Osoby cierpiące na PASC zazwyczaj w wyniku choroby doświadczają uszkodzenia narządów, głównie serca, nerek lub płuc, dodatkowo zgłaszają takie objawy, jak: wysypka skórna, szumy uszne, zaburzenia smaku i węchu, a w niektórych przypadkach nawet wystąpienie łagodnej choroby powirusowej, spełniającej większość kryteriów diagnostycznych dla CFS.

Co ciekawe, coraz częściej lekarze wspominają chorym doświadczającym PASC, że być może występuje u nich CFS. Niemniej jednak stosowane obecnie kryteria diagnostyczne zostały ustalone 6 lat przed pojawieniem się SARS-CoV-2. Kolejną ciekawą obserwacją jest fakt, że osoby z długotrwale utrzymującymi się objawami mogą mieć przewlekłą infekcję SARS-CoV-2. Warto tutaj podkreślić, że jednak żadna z osób, u której CFS wystąpił przed 2020 rokiem, nie zachorowała na skutek SARS-CoV-2 (Hanson, 2023).

Powyższe obserwacje pozwoliły zebrać nowe dowody, które sugerują, że infekcje wirusowe wywołane przez SARS-CoV-2, podobnie jak wirusy EBV, HHV, enterowirusy i/lub parwowirus B19, mogą wywołać trwałą odpowiedź immunologiczną, która może prowadzić do ogólnoustrojowego zapalenia o niskim stopniu nasilenia.

Warto zauważyć, że ostatnio przeprowadzono badania obejmujące grupę pacjentów z długim COVID-19 w okresie 3-10 miesięcy od remisji zakażenia, analizujące związek pomiędzy stężeniem biomarkerów, będących neuroaktywnymi wyznacznikami (np. katabolity tryptofanu - TRYCAT), wskaźnikami insulinooporności (homeostatic model assessment for insulin resistance, index 2, HOMA2-IR) i stanu zapalnego (białko C-reaktywne, CRP), a obecnością objawów fizjosomatycznych i afektywnych związanych z rozwojem CFS. W badaniu tym wykazano, że 31,1% pacjentów z COVID-19 zmagało się z objawami depresyjnymi w nasileniu od umiarkowanych do ciężkich, a w ostrej fazie choroby także ci pacjenci doświadczali stanów lękowych (Al-Hakeim i wsp., 2023a), co sugeruje, że w długotrwałej perspektywie COVID może przyczyniać się do rozwoju przewlekłych objawów depresyjnych, lękowych i CFS.

1.4.3.

Zaburzenia metaboliczne

Pacjenci z CFS często zmagają się z zaburzeniami metabolizmu, co zostało potwierdzone wynikami badań wskazujących na zmiany w procesach metabolicznych, zwłaszcza w metabolizmie energetycznym, metabolizmie aminokwasów, nukleotydów, azotu, produkcji hormonów i redukcji stresu oksydacyjnego (Armstrong i wsp., 2014). Warto podkreślić, że zmniejszone tempo i wydajność metabolizmu u pacjentów z CFS wiązały się z nasileniem objawów samej choroby i wydają się bezpośrednio skorelowane ze stopniem redukcji metabolizmu. Ponadto niektóre wyniki badań sugerują, że zaburzenia metabolizmu cukrów/węglowodanów prostych mogą wyjaśniać niski poziom energii u pacjentów z CFS. Podobnie może być w przypadku ogólnie zmniejszonej eliminacji oraz wydalania aminokwasów i azotu (Missailidis i wsp., 2019). Zaburzenia te mogą się wiązać z osłabieniem mięśni i bólem odczuwanym przez osoby z CFS, tym samym przyczyniając się do rozwoju takich objawów, jak zmęczenie i brak energii. Ponadto podwyższone napięcie energetyczne wynikające z dysfunkcji metabolicznej w CFS może powodować przewlekłą aktywację odpowiedzi na stres, prowadzić do zwiększonego stanu zapalnego i rozregulowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (Hatziagelaki i wsp., 2018).

Ponadto zaburzenia metabolizmu występujące w CFS mogą prowadzić do zwiększenia stresu oksydacyjnego, co jest konsekwencją dysfunkcji mitochondriów, które próbują zapewnić wystarczającą ilość dostępnej dla organizmu energii pomimo ich ograniczonej funkcjonalności. Powstały w ten sposób stres oksydacyjny może powodować ból, nadwrażliwość na jego odczuwanie oraz niską tolerancję wysiłku fizycznego. Zaburzenia metabolizmu energetycznego organizmu mogą w znaczący sposób ograniczać proces wytwarzania energii komórkowej, która przez wielu naukowców jest uważana za potencjalną przyczynę CFS (Missailidis i wsp., 2019). Okazuje się, że u pacjentów z CFS zazwyczaj występuje wyższy poziom stresu oksydacyjnego, co objawia się znacznie podwyższonym stężeniem nadtlenku w osoczu i obecnością utlenionych lipoprotein o małej gęstości (oxidized low-density lipoprotein, oxLDL) w porównaniu z grupą kontrolną (Maes i wsp., 2011). Warto dodać, że pacjenci ci również mają niższą zdolność antyoksydacyjną, co z kolei widoczne jest jako obniżone stężenie glutaminy i L-glutationu, a także znacznie wyższe stężenie glutaminianu (Maksound i wsp., 2023).

Stres oksydacyjny powstały w wyniku nadmiernej produkcji wolnych rodników, przy jednocześnie niskiej wydajności mechanizmów antyoksydacyjnych, może sprzyjać powstawaniu przewlekłych ogólnoustrojowych stanów zapalnych w organizmie. Co ciekawe, zaburzenia metaboliczne oraz zmiany w stresie oksydacyjnym występujące w CFS wiązały się z nasileniem objawów choroby (Maksound i wsp., 2020, 2023), zwłaszcza w przypadku neurozapalenia (Tate i wsp., 2022). Pogorszenie stanu pacjentów obserwowano również w przypadku infekcji (Cliff i wsp., 2019). Badania, przeprowadzone w celu ustalenia funkcji immunologicznych u pacjentów z CFS, potwierdziły, że u osób tych występują zaburzenia stanu immunologicznego, charakteryzujące się zmianami w przedziale limfocytów T, to znaczy zwiększeniem proporcji efektorowych komórek T CD8+ pamięci immunologicznej i zmniejszeniem proporcji zróżnicowanych efektorowych limfocytów T CD8+ (Cliff i wsp., 2019). Ponadto limfocyty typu T CD4+ i CD8+ wyizolowane od pacjentów z CFS wykazują dysfunkcję metaboliczną, co widoczne jest jako zmniejszenie potencjału błony mitochondrialnej, a także wydajności glikolizy podczas spoczynku i aktywacji w porównaniu z grupą kontrolną. Co ciekawe, zmiany w metabolizmie komórek limfocytów T powiązane były z zaburzonym profilem cytokin w osoczu (Mandarano i wsp., 2020), który to charakteryzował się zwiększonym stężeniem cytokin prozapalnych, w tym interleukiny (IL) IL-1 (IL-1?, IL-1?), IL - 4, IL-5, IL-6 i IL-12, TNF-?, IL-10, IL-13, IL-16, INF-? i IL-17, IL-17A (Maksound i wsp., 2023). Warto dodać, że u pacjentów z CFS w zaawansowanym stadium może być również znacznie zwiększony odsetek niezmiennych komórek T związanych z błoną śluzową (mucosal-associated invariant T cells, MAIT) (Cliff i wsp., 2019), których rola wcześniej została powiązana ze zdolnością rozpoznawania antygenów drobnoustrojów prezentowanych na komórkach MHC klasy I (Keller i wsp., 2017), w wyniku której następowała stymulacja z udziałem cytokin podczas infekcji (Meierovics i wsp., 2013).

Ciekawe okazuje się również to, że chociaż CFS nie jest zdefiniowany jako choroba autoimmunologiczna, zaburzenia funkcji układu immunologicznego mogą pomóc wyjaśnić występowanie wyższych stężeń autoprzeciwciał, szczególnie przeciwko receptorom neuroprzekaźników oraz przeciwko komórkowym strukturom jądrowym i błonowym, jak kardiopina i fosfolipidy, receptory neuroprzekaźników, w tym muskarynowy receptor acetylocholiny M1 (AChR) oraz receptory adrenergiczne ?1 i ?2 (AdR) i M2/3, a także te utworzone przeciwko produktom uszkodzeń oksydacyjnych lub nitrozacyjnych (Sotzny i wsp., 2018). Chociaż znaczenie kliniczne tego zjawiska wymaga jeszcze potwierdzenia (Bynke i wsp., 2020), w przeprowadzonych do tej pory badaniach wykazano, że występowanie wyższych stężeń autoprzeciwciał u pacjentów z CFS koreluje z wyraźnym nasileniem objawów, zwłaszcza ze zwiększeniem osłabienia mięśni (Tanaka i wsp., 2003), zmęczenia i bólu (Freitag i wsp., 2021), stanów depresyjnych (Maes i wsp., 2012), zespołu tachykardii posturalnej (Yamamoto i wsp., 2012) oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowych (Freitag i wsp., 2021).

1.4.4.

Indywidualne czynniki ryzyka: wiek i płeć

Wiek i płeć to dwa istotne indywidualne czynniki ryzyka CFS. Choroba ta najczęściej jest diagnozowana u osób dorosłych w wieku 30-50 lat, ale także u młodzieży w przedziale wieku 13-15 lat. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że CFS znacznie częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn, a co ciekawe, wiek w momencie zachorowania różni się u mężczyzn i kobiet - u mężczyzn CFS zwykle występuje wcześniej niż u kobiet. Choć przyczyny tych różnic nie zostały w pełni poznane, najczęściej tłumaczy się je różnicami biologicznymi, zwłaszcza w kontekście układu hormonalnego, jak również czynnikami psychologicznymi i uwarunkowaniami społecznymi. W szczególności różnice hormonalne między mężczyznami a kobietami odgrywają istotną rolę w tym zakresie. Okazuje się, że estrogeny, modulując funkcję układu immunologicznego, mogą przyczyniać się do częstszego występowania CFS u kobiet. Warto dodać, że potencjalnie nie mniejsze znaczenie mają także różne czynniki wyzwalające, zwłaszcza te społeczne i psychologiczne związane z poradnictwem medycznym. Kobiety częściej zwracają się o pomoc lekarską w związku z objawami, co prowadzi do wcześniejszej diagnozy. Ponadto jako czynnik wyzwalający CFS więcej mężczyzn zgłosiło infekcję, natomiast kobiety przeważnie zgłaszały stresujące wydarzenie.