ROZDZIAŁ 1Podstawowe pojęcia i definicje farmakologiczneMarta Palacz-Wróbel, Dawid Daniel Burczyk, Marcin Cichoń, Angelika Karasewicz, Małgorzata Pyżalska, Agata Świsulska
Farmakologia - to nauka z dziedziny nauk medycznych o działaniu leków na zdrowe lub chore organizmy. Farmakologia definiuje i wyjaśnia oddziaływania pomiędzy związkami chemicznymi a układami biologicznymi. Do specyficznych obszarów działalności farmakologii i toksykologii, realizowanych częściowo we współpracy z innymi dziedzinami, zalicza się:
- badania związane z tworzeniem nowych środków leczniczych oraz ich połączeń, a następnie wprowadzenie nowych zasad i metod leczenia,
- udoskonalenie znanych, obecnych już na rynku preparatów przez nowe formy leków, zmiany strukturalne lub optymalizację obszarów zastosowania, przy czym szczególne znaczenie ma określenie zależności między budową chemiczną a działaniem farmakologicznym,
- wyjaśnienie mechanizmów powstawania działań niepożądanych,
- poszukiwanie możliwości zapobiegania zatruciom i ich leczenia.
W farmakologii ogólnej, na podstawie wyników badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, ustalono ogólnie obowiązujące zasady i stworzono lub rozwinięto teoretyczne podstawy innych dziedzin farmakologii.
Lek - to każda pojedyncza substancja lub mieszanina substancji, która jest stosowana w celu zapobiegania, diagnozowania, leczenia lub łagodzenia objawów choroby. Lek występuje w postaci, która ułatwia jego dawkowanie. Postać leku to forma, w jakiej lek występuje. Wyróżniamy leki stałe, półstałe i płynne.
Dawka - to ilość podanego leku. W większości przypadków podana dawka leku stanowi dawkę standardową, która pozwala na bezpieczne i skuteczne prowadzenie farmakoterapii. W farmakologii istnieje jednak dodatkowa nomenklatura dawek, która uwzględnia cechy osobnicze pacjenta oraz sposoby prowadzenia terapii (ryc. 1.1).
RYCINA 1.1.
Rodzaje dawek
Dawkowanie - to sposób i częstość podawania leku. Leki można podawać jednorazowo lub wielokrotnie.
Dawka dobowa - to suma dawek jednorazowych.
Czas oddziaływania leku na organizm - to tzw. czas ekspozycji na lek.
Farmakologia - została podzielona na dwa podstawowe obszary: farmakokinetykę oraz farmakodynamikę.
Farmakokinetyka - zajmuje się określeniem zmian stężeń leku w organizmie w jednostce czasu. Na podstawie danych matematycznych dziedzina ta definiuje, gdzie i jak szybko wchłania się substancja lecznicza i jak zostaje rozmieszczona w organizmie. Następnie opisuje procesy biotransformacji, jakim podlega lek, oraz jakimi drogami, z jaką szybkością jest wydalany.
Farmakodynamika - to nauka o działaniu leku w obszarze docelowym lub w różnych miejscach w organizmie. Definiuje, gdzie i jak dochodzi do pojawienia się efektu farmakologicznego oraz jak silny jest ten efekt.
Farmakologia molekularna - zajmuje się tłumaczeniem zagadnień farmakokinetycznych i farmakodynamicznych na poziomie cząsteczkowym. Stara się wyjaśnić oddziaływania pomiędzy receptorami oraz szlakami przewodzenia sygnału odpowiedzialnymi za mechanizm działania poszczególnych leków.
Farmakogenomika - zaliczana jest do farmakologii molekularnej, opisuje wpływ zmian w obrębie genomu człowieka na działanie leków.
Farmakologia kliniczna - do jej zadań należy ocena wpływu leków nowych lub już wprowadzonych na rynek na ludzi. Zajmuje się działaniem leków w najszerszym znaczeniu w oparciu o farmakoepidemiologię czy farmakoekonomikę. Dostarcza przesłanek do racjonalnej farmakoterapii, stanowiąc łącznik między farmakologią doświadczalną a medycyną kliniczną.
Toksykologia - to nauka o szkodliwych właściwościach związków chemicznych występujących w populacji ludzi i zwierząt.
Działanie leków - to wynik licznych, często bardzo złożonych procesów zachodzących w organizmie, u podłoża których leży łańcuch procesów, które można podzielić na 3 fazy: farmaceutyczną, farmakokinetyczną, farmakodynamiczną (ryc. 1.2).
RYCINA 1.2.
Losy leku w organizmie
1.1. Podział leków według różnych kryteriów oraz dróg ich podania, z pełną informacją o zaletach i wadach każdej z nich
Leki podlegają klasyfikacji, która pozwala na uporządkowanie zbioru leków w podzbiory. Najczęściej stosowana jest klasyfikacja ATC (anatomiczno-terapeutyczno-chemiczna), która stanowi międzynarodowy system klasyfikacji leków opracowany przez WHO. Dzieli on leki na grupy według narządu lub układu, na który działają, a także ich właściwości terapeutycznych, farmakologicznych i chemicznych. Każdy lek otrzymuje unikalny kod ATC. System ATC dzieli leki na grupy w zależności od miejsca ich działania oraz charakterystyki terapeutycznej i chemicznej.
1.1.1. Struktura kodu ATC
Kod ATC składa się z 7 znaków i 5 poziomów:
- Poziom I - litera oznaczająca główny układ anatomiczny (np. A - układ pokarmowy i metabolizm).
- Poziom II - dwie cyfry określające grupę terapeutyczną (np. A10 - leki przeciwcukrzycowe).
- Poziom III - litera określająca grupę farmakologiczną (np. A10B - doustne leki przeciwcukrzycowe).
- Poziom IV - litera określająca grupę chemiczną (np. A10BA - biguanidy).
- Poziom V - dwie cyfry identyfikujące konkretną substancję (np. A10BA02 - metformina).
RYCINA 1.3.
Struktura kodu ATC
Przykłady głównych grup ATC (poziom I):
- A - Układ pokarmowy i metabolizm.
- B - Krew i narządy krwiotwórcze.
- C - Układ sercowo-naczyniowy.
- D - Skóra (dermatologia).
- G - Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe.
- H - Hormony (z wyjątkiem hormonów płciowych i insuliny).
- J - Leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego.
- L - Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące.
- M - Układ mięśniowo-szkieletowy.
- N - Układ nerwowy.
- R - Układ oddechowy.
- S - Narządy zmysłów.
- V - Różne.
1.1.2. Zastosowanie klasyfikacji ATC
Klasyfikacja ATC pozwala na analizę zużycia leków w obrębie podmiotów leczniczych w oparciu o farmakoekonomikę i statystykę medyczną. Umożliwia również wdrożenie oraz kontrolę polityki lekowej i refundacji. Dzięki niej możliwe jest prowadzenie badań epidemiologicznych i porównawczych w kontekście skuteczności terapeutycznej. Klasyfikacja ATC jest niezbędnym narzędziem do prowadzenia elektronicznej dokumentacji medycznej i kodowania danych.
1.1.3. Podział leków
Leki można podzielić, uwzględniając różne kryteria. Podział leków według działania farmakologicznego uwzględnia m.in. leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwwirusowe. Leki dostępne są także bez recepty i określa się je skrótem OTC (over the counter) lub tylko na receptę - Rx (recipe, recepta). Leki można podzielić z uwzględnianiem drogi podania, np. doustne, dożylne i miejscowe, oraz według grup terapeutycznych i wskazań klinicznych, np. na leki kardiologiczne, dermatologiczne i onkologiczne. Bardzo ważne jest także źródło pochodzenia leku, np. naturalne, syntetyczne czy biotechnologiczne.
Leki można podzielić, uwzględniając działanie przyczynowe i objawowe. Leczenie przyczynowe polega na eliminacji przyczyny choroby, np. zakażenia bakteryjnego, wirusowego czy mieszanego. Natomiast leczenie objawowe ukierunkowanie jest przede wszystkim na usunięcie i złagodzenie objawów choroby, np. bólu, gorączki. Z uwagi na miejsce działania wyróżnia się leki działające miejscowo, np. maści, ośrodkowo, czyli w obrębie OUN, i działające obwodowo, poza OUN.
RYCINA 1.4.
Podział leków
1.2. Drogi podania leku
Lek może być podawany miejscowo na powierzchnię ciała, tj. skórę lub błony śluzowe, a także wprowadzany (wstrzykiwany) do wnętrza ciała za pomocą różnych urządzeń (np. strzykawek). Miejsce i sposób podania oraz postać leku zależą od fizycznych i chemicznych właściwości substancji leczniczej, pożądanego czasu wystąpienia i utrzymywania się działania oraz miejsca, w którym lek powinien działać.
TABELA 1.1.
Miejsce i sposób podania leków oraz ich postacie
MIEJSCE PODANIA
SPOSÓB PODANIA
POSTAĆ LEKU
Skóra
Powierzchniowo
Roztwory, zawiesiny, emulsje, pianki, maści, pasty, plastry
Błony śluzowe: jama ustna i język
Podpoliczkowo, najęzykowo, podjęzykowo
Tabletki, pastylki, drażetki, roztwory do płukania gardła
Błony śluzowe: żołądek i jelita
Dojelitowo (doustnie)
Tabletki, kapsułki, drażetki, roztwory, emulsje
Błony śluzowe: odbytnica
Doodbytniczo
Czopki, kapsułki doodbytnicze, maści
Błony śluzowe: nos
Donosowo
Krople, maści, żele, aerozole
Błony śluzowe: nabłonek oskrzeli i pęcherzyków płucnych
Dopłucnie, inhalacyjnie
Aerozole, zawiesiny
Błony śluzowe: spojówki
Dospojówkowo
Krople, maści, roztwory oczne
Błony śluzowe: narządy płciowe i dolne drogi moczowe
Dopochwowo, docewkowo
Globulki dopochwowe, maści, pręciki
TABELA 1.2.
Drogi podania leku
DROGA PODANIA
OKREŚLENIE
POSTAĆ LEKU
Do serca
Dosercowo
Roztwór do wstrzyknięć
Do tętnicy
Dotętniczo
Roztwór do wstrzyknięć, roztwór do wlewu
Do żyły
Dożylnie
Roztwór do wstrzyknięć, roztwór do wlewu
Do przestrzeni nadoponowej kanału kręgowego
Nadoponowo
Roztwór do wstrzyknięć, roztwór do wlewu
Do płynu mózgowo-rdzeniowego
Podpajęczynówkowo
Roztwór do wstrzyknięć, roztwór do wlewu
Z wchłanianiem
Do skóry
Śródskórnie
Roztwór do wstrzyknięć
Pod skórę
Podskórnie
Roztwór do wstrzyknięć, implanty
Do mięśnia
Domięśniowo
Roztwór do wstrzyknięć
Do jamy brzusznej
Dootrzewnowo
Roztwór do wstrzyknięć, roztwór do wlewu
1.3. Komórkowe i molekularne mechanizmy działania leków i kosmetyków
Leki wykazują swoje działanie poprzez oddziaływanie z określonymi strukturami biologicznymi, takimi jak receptory, enzymy, kanały jonowe czy kwasy nukleinowe. Mogą być także prekursorami substancji wykazujących małą aktywność. Mechanizmy te są ściśle powiązane z budową chemiczną substancji oraz strukturą i funkcją komórek organizmu. Niektóre leki mogą działać poprzez wywołanie określonego działania fizykochemicznego.
1.3.1. Receptory jako cele leków
Receptory to białka znajdujące się na powierzchni komórki lub wewnątrz niej. Receptor po połączeniu z odpowiednim ligandem na zasadzie "klucz do zamka" aktywuje szlaki sygnałowe w komórce.
Receptory podzielono na 4 grupy przedstawione w tabeli 1.3.
RYCINA 1.5.
Schemat budowy receptora
TABELA 1.3.
Typy receptorów
TYP RECEPTORA
SPOSÓB TRANSMISJI SYGNAŁU
WYSTĘPOWANIE
Receptor typu I jonotropowy
Przewodzą sygnał za pomocą kanałów jonowych
Błony komórkowe
Receptor typu II metabotropowy
Sygnał transmitowany jest przez białko G
Receptor typu III
Kinaza tyrozynowa
Receptor typu III steroidowy
Białka receptorowe w cytoplazmie poprzez wpływ na transkrypcję genów
Cytozol
Leki mogą być:
- agonistami - aktywują receptor i wywołują odpowiedź komórkową (np. morfina na receptory opioidowe),
- antagonistami - blokują receptor, zapobiegając działaniu naturalnego ligandu (np. nalokson w zatruciu opioidami).
RYCINA 1.6.
Agonista i antagonista receptora
Leki mogą wpływać na aktywność enzymatyczną poprzez:
- inhibicję - zahamowanie aktywności enzymu (np. inhibitory ACE w leczeniu nadciśnienia),
- aktywację - rzadziej spotykane (np. leki zwiększające aktywność enzymów detoksykacyjnych w wątrobie).
Leki regulują przepływ jonów przez błony komórkowe:
- blokery kanałów wapniowych (np. werapamil) - zmniejszają napływ Ca2+ do komórek mięśnia sercowego i naczyń,
- inhibitory transporterów (np. fluoksetyna jako SSRI) - hamują wychwyt zwrotny neuroprzekaźników.
Leki mogą wpływać na zmiany w obrębie DNA lub ekspresję genów:
- antybiotyki (np. ciprofloksacyna) - wiążą się z DNA bakterii, hamując replikację,
- leki przeciwnowotworowe (np. cisplatyna) - powodują uszkodzenia DNA komórek nowotworowych,
- terapie genowe i oligonukleotydowe - modyfikują ekspresję konkretnych genów.
1.3.2. Mechanizm działania leków w ujęciu dermatologicznym i kosmetologicznym
Dermatologia i kosmetologia opierają się na precyzyjnym oddziaływaniu substancji aktywnych na skórę i jej struktury. Substancje lecznicze oraz kosmetyczne działają na poziomie komórkowym i molekularnym, wpływając na funkcjonowanie keratynocytów, fibroblastów, melanocytów oraz komórek układu odpornościowego. Mechanizmy te obejmują interakcje z receptorami, enzymami, strukturami błonowymi oraz DNA komórkowym.
1.3.3. Mechanizmy działania substancji aktywnych w dermatologii
Główne punkty uchwytu działania leków w dermatologii to receptory komórkowe, enzymy lub wpływ na odpowiedź układu immunologicznego. Leki dermatologiczne często działają poprzez różne mechanizmy uchwytu:
- Receptory:
- retinoidy (np. tretynoina, adapalen) - wiążą się z receptorami RAR i RXR w jądrze komórkowym, regulując ekspresję genów odpowiedzialnych za proliferację keratynocytów i syntezę kolagenu,
- kortykosteroidy - oddziałują z receptorami glikokortykosteroidowymi, hamując ekspresję cytokin prozapalnych.
- Enzymy:
- inhibitory tyrozynazy (np. hydrochinon, arbutyna, kwas kojowy) - hamują enzym kluczowy dla syntezy melaniny (tyrozynazę), co prowadzi do rozjaśnienia przebarwień,
- inhibitory metaloproteinaz (np. peptydy biomimetyczne, flawonoidy) - ograniczają degradację kolagenu i elastyny w skórze właściwej.
- Działanie immunomodulujące:
- leki immunosupresyjne (np. takrolimus) - hamują aktywność limfocytów T, stosowane są w terapii atopowego zapalenia skóry (AZS),
- imikwimod - aktywuje receptory Toll-podobne (TLR7), stymulując odpowiedź immunologiczną przeciw wirusom i nowotworom skóry.
1.4. Przenikanie substancji przez skórę
Skóra stanowi barierę ochronną, dlatego skuteczność dermalnych leków i kosmetyków zależy od ich zdolności do penetracji. Małe, lipofilne cząsteczki przenikają przez warstwę rogową na zasadzie dyfuzji biernej. Z kolei systemy nośnikowe (np. liposomy, nanocząstki, mikrosfery) umożliwiają głębsze i bardziej ukierunkowane dostarczanie substancji aktywnych. Promotory przenikania (np. alkohol etylowy, glikol propylenowy) zwiększają przepuszczalność skóry poprzez czasową i odwracalną zmianę układu lipidów. Zarówno w dermatologii, jak i kosmetologii znajomość mechanizmów molekularnych działania substancji czynnych umożliwia skuteczniejsze leczenie chorób skóry oraz profilaktykę i opóźnianie jej starzenia. Nowoczesne terapie skupiają się nie tylko na efektach powierzchownych, lecz także na oddziaływaniu na poziomie komórkowym, co otwiera drogę do terapii celowanych i personalizowanych.
1.5. Losy leku w ustroju
Lek podawany jest w dawce i w określonym miejscu organizmu. Odpowiedź organizmu na lek związana jest z jego właściwościami fizykochemicznymi oraz postacią. Losy leku w organizmie można opisać angielskim akronimem LADME (liberation, absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity). Podstawowym warunkiem działania leku jest uwolnienie substancji z jego postaci w wyniku procesu rozpuszczenia czy rozpadu postaci leku. Następnie lek transportowany jest poprzez błony biologiczne.
RYCINA 1.7.
Akronim LADME
TABELA 1.4.
LADME - nazwa i charakterystyka procesu
NAZWA PROCESU
CHARAKTERYSTYKA PROCESU
Uwalnianie (liberation)
Procesy obejmujące uwalnianie substancji leczniczej z postaci leku, a więc przejście substancji do roztworu czy rozpuszczanie. Kolejno substancja lecznicza w postaci roztworu lokalizuje się w pobliżu błon komórkowych
Wchłanianie (absorption)
Przenikanie i transport substancji leczniczej z miejsca podania/aplikacji do krwi poprzez błony biologiczne. Proces wchłaniania przebiega na zasadzie dyfuzji biernej, która uzależniona jest od takich parametrów leku, jak: stała dysocjacji, pH środowiska, zdolność do rozpuszczania w środowisku tłuszczowym. Ponadto leki, które stosowane są drogą doustną, mogą być poddawane, tzw. efektowi pierwszego przejścia. Proces ten prowadzi do przemian leku nieaktywnego w formę aktywną lub powstawania metabolitów leku pierwotnego
Dystrybucja (distribution)
Rozmieszczenie substancji leczniczej w organizmie w tzw. kompartmentach (tkankach i narządach). Proces ten uzależniony jest od wiązania z białkami osocza. Lek aktywny to lek niezwiązany, dlatego im większe powinowactwo leku do białek, tym trudniej osiągnąć efekt terapeutyczny. Proces uwalniania leku z połączeń z białkami jest dynamiczny, a wraz z usuwaniem leku wolnego z organizmu nowa porcja leku jest uwalniania z połączeń z białkami, aby zachować jego odpowiednie stężenie we krwi. Miejsca działania leku to komórki organizmu, kompartmenty lub kanały jonowe. W tym etapie lek oddziałuje z układami enzymatycznymi lub receptorem
Metabolizm (metabolism)
Przemiany chemiczne leku w postać, która zostanie łatwiej wydalona z organizmu
Wydalanie (excretion)
Usuwanie leku z organizmu. Lek wydalany jest głównie przez nerki z moczem lub z kałem czy żółcią. Nierzadko leki wydalane są także przez płuca, ślinę czy gruczoły mleczne i potowe
Uwalnianie
Uwalnianie substancji leczniczej to proces, w którym substancja czynna zostaje odseparowana od matrycy nośnika (tabletki, kapsułki, czopka, emulsji itd.), stając się dostępną do wchłonięcia lub działania miejscowego.
W przypadku preparatów doustnych można wyróżnić następujące etapy uwalniania:
1. Rozpad postaci leku (np. tabletki) na mniejsze cząstki.
2. Dyspergowanie - dalsze rozdrobnienie na mikrocząstki.
3. Rozpuszczanie - przejście substancji leczniczej do roztworu w środowisku przewodu pokarmowego.
4. Dyfuzja - przemieszczenie substancji czynnej z miejsca podania do miejsca wchłaniania (np. błony śluzowej jelita).
TABELA 1.5.
Czynniki wpływające na uwalnianie substancji z postaci leku
CZYNNIK
PRZYKŁADY
Fizykochemiczny
Rozpuszczalność, wielkość cząstek, krystaliczność
Formulacyjny
Typ nośnika, obecność substancji pomocniczych
Technologiczny
Technika produkcji, czas prasowania, powlekanie
Fizjologiczny
pH, perystaltyka, enzymy, obecność pokarmu
Wchłanianie
Wchłanianie może przebiegać w postaci kilku różnych mechanizmów, takich jak:
- Dyfuzja bierna - to podstawowy sposób transportu, uzależniony jest od różnicy stężeń pomiędzy błonami. Im większa różnica stężeń, tym szybciej zachodzi. Procesowi sprzyja wielkość powierzchni wchłaniania, rozpuszczalność cząsteczki w lipidach, jej wielkość, stopień jonizacji. Cząsteczki niezjonizowane dyfundują znacznie szybciej niż cząsteczki zjonizowane.
- Dyfuzja ułatwiona - to selektywny proces transportu substancji przez błony, który charakteryzuje się stopniem wysycenia w przypadku osiągnięcia odpowiedniego stężenia.
RYCINA 1.8.
Dyfuzja bierna
RYCINA 1.9.
Dyfuzja ułatwiona
- Transport aktywny - odbywa się przeciw gradientowi stężeń. Wymaga dostarczenia energii z ATP. Jest to selektywny proces względem liganda i wykazuje efekt wysycenia. Drogą tą transportowane są aminokwasy, witaminy oraz cukry.
- Pinocytoza - to transport polegający na pochłanianiu substancji oraz jej rozpuszczalnika. W wyniku tego procesu dochodzi do wpuklenia błony komórkowej wraz z rozpuszczoną substancją i płynem do wnętrza komórki i uwolnienia substancji.
Lek podawany jest w konkretnej postaci i w określonej dawce. Wielkość dawki uzależniona jest m.in. od wieku pacjenta oraz płci.
RYCINA 1.10.
Transport aktywny
Wchłanianie przy podaniu naskórnym
Skóra stanowi największy organ człowieka, który chroni go przed działaniem niekorzystnych czynników środowiskowych. Reguluje temperaturę ciała oraz odbiera bodźce ze środowiska zewnętrznego, chroniąc m.in. przed urazami. Skóra jest również miejscem przemian metabolicznych. Budowę skóry przedstawiono na rycinie 1.12.
RYCINA 1.12.
Budowa skóry
Bariera skóry: warstwa rogowa (stratum corneum). Największą przeszkodą dla przenikania leków przez skórę jest warstwa rogowa - martwa, lipofilowa warstwa naskórka.
- Przenikają przez nią głównie substancje:
- lipofilowe (log P w zakresie 1-3),
- niejonowe,
- o niskiej masie cząsteczkowej (< 500 Da).
- Nawet takie cząsteczki zwykle przenikają w zbyt małych ilościach, aby wywołać efekt ogólnoustrojowy.
Mechanizm przenikania substancji leczniczych przez skórę. Drogi przenikania przez skórę to droga transepidermalna (poprzez stratum corneum) oraz droga transfolikularna (poprzez przydatki skóry).
RYCINA 1.13.
Transport substancji przez skórę
Zaletą przezskórnego podania leku jest możliwość omijania efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Ponadto spożywany pokarm czy enzymy trawienne przewodu pokarmowego nie wpływają na uwalnianie substancji leczniczej i jej wchłanianie. Podanie leku na skórę daje możliwość stosowania niższych dawek. Ta droga podania jest lepiej tolerowana i wygodna dla pacjenta.
Podstawową drogą przenikania substancji przez skórę jest droga transepidermalna, ale prawdziwą barierę stanowi naskórek zbudowany ze ściśle upakowanych keratynocytów otoczonych przez lipidy. Ta ścisła bariera w znacznym stopniu ogranicza przenikanie przez skórę. W stratum corneum istnieją dwie możliwości przenikania substancji leczniczych. Jedna z nich to droga międzykomórkowa, a druga przezkomórkowa. Tutaj najlepiej przenikają małe, niejonowe substancje lipofilowe.
Druga droga przenikania leku przez skórę to droga transfolikularna, czyli przez przydatki skóry - mieszki włosowe, gruczoły potowe. Przydatki zajmują do 0,1% powierzchni skóry, stąd droga ta ma znaczenie marginalne.
Aby zwiększyć skuteczność przezskórnego wchłaniania, stosuje się m.in.: promotory wchłaniania, okluzję, nośniki leków oraz inne techniki (tab. 1.6).
TABELA 1.6.
Czynniki zwiększające przenikanie leku
NAZWA CZYNNIKA
PRZYKŁAD
MECHANIZM DZIAŁANIA
Promotory wchłaniania
Etanol, mentol, glikol propylenowy
Zaburzenie układu lipidów warstwy rogowej
Zwiększenie rozpuszczalności substancji w skórze
Odwracalna zmiana przepuszczalności
Okluzja
Wazelina, okłady
Zatrzymanie parowania wody ze skóry (np. folia, wazelina), co zwiększa jej nawodnienie i przepuszczalność
Nośniki leków
Liposomy, transferosomy, etosomy, polimerosomy, niosomy
Ułatwiają transport substancji do głębszych warstw skóry
Techniki inne
Elektroporacja, jonoforeza, sonoforeza - metody fizyczne z użyciem prądu lub ultradźwięków.
Systemy mikroigłowe - tworzą mikrootwory w warstwie rogowej.
Tape-stripping, ablacja - częściowe usuwanie warstwy rogowej
Wchłanianie substancji leczniczej przez skórę rośnie, gdy dochodzi do:
RYCINA 1.14.
Wchłanianie leku przez skórę
- podwyższenia temperatury skóry przez zewnętrzne źródła ciepła,
- działania bodźców powodujących przekrwienie,
- kontaktu z rozpuszczalnikami (np. z dimetylosulfotlenkiem),
- kontaktu z substancjami zatrzymującymi wodę (np. z preparatami zawierającymi mocznik),
- stanu zapalnego skóry,
- uszkodzenia naskórka poprzez bodźce mechaniczne, chemiczne lub termiczne w postaci zranienia, odmrożenia, oparzenia czy usunięcia warstwy rogowej.
Wchłanianie substancji leczniczych przez skórę zmienia się również z wiekiem. U niemowląt wskutek nie w pełni wykształconej warstwy rogowej przenikanie substancji leczniczej jest efektywniejsze. Ponadto u dziecka stosunek powierzchni ciała do objętości w porównaniu z osobami dorosłymi jest znacznie większy. Opisane zjawisko wymaga dostosowania dawki leku do organizmu dziecka. Z kolei u osób w zaawansowanym wieku grubość warstwy rogowej również jest zmniejszona (tzw. skóra papierowa). Ze względu na ograniczoną przenikalność skóry możliwe jest jedynie podawanie leków stosowanych w niewielkich dawkach (dawki dobowe do 10 mg), ponadto uzasadnione jest podawanie tą drogą leków, gdy stosowane substancje charakteryzują się silnym efektem pierwszego przejścia oraz krótkim okresem półtrwania we krwi.
Przezskórne systemy terapeutyczne (transdermal therapeutic system, TTS) stosowane są na skórę w postaci plastrów. Ten sposób podania umożliwia uzyskanie przez relatywnie długi okres względnie równomiernego stężenia w osoczu, a także pozwala uniknąć przedsystemowej eliminacji leku. Obecnie dostępne są tego typu postacie leku zawierające, np. testosteron, estradiol, gestagen i skojarzenie estrogen/gestagen, nitroglicerynę, opioidy, oksybutyninę oraz nikotynę. Do stosowania nie nadają się substancje silnie alergizujące, a także wywołujące miejscowe podrażnienie. Składniki plastra mogą powodować podrażnienia, dlatego najpóźniej po kilku dniach należy nakleić nowy plaster na inne miejsce skóry. Krótszy czas stosowania wynika także z uniknięcia rozwoju tolerancji. Ogólnoustrojowe działania niepożądane mogą występować po zastosowaniu leku na duże powierzchnie skóry, np. glikokortykosteroidów.
Piśmiennictwo
1. Brunton L.L., Hilal-Dandan R., Knollmann B.C.: Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14th ed. McGraw-Hill Education, New York 2022.
2. Benet L.Z., Krogsgaard-Larsen P., Lilja J.J.: Basic & Clinical Pharmacology and Toxicology, 6th ed. Wiley-Blackwell 2021.
3. Droździk A., Kocić I., Pawlak D. (red.): Mutschler. Farmakologia i toksykologia. MedPharma, Wrocław 2015: 5-100.
4. European Medicines Agency (EMA). https://www.ema.europa.eu/en/homepage (dostęp: 30.07.2025).
5. Gawkowska D., Maj J.: Dermatologia dla studentów kosmetologii. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018.
6. Janiec W. (red.): Kompendium farmakologii. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021.
7. Jaehde U., Radziwił R., Charlotte K.: Farmacja kliniczna. MedPfarm Polska, Wrocław 2011.
8. Kaszuba A., Adamski Z., Czuwara J., Nockowski P.: Dermatologia i wenerologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020.
9. Knollmann B.: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition. McGraw-Hill Education, New York 2022.
10. Kostowski W., Herman Z.S. (red.): Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021.
11. Katzung B.G., Trevor A.J.: Farmakologia. Ilustrowany podręcznik. Edra Urban & Partner, Wrocław 2023.
12. Mutschler E., Geisslinger G., Kroemer E. i wsp.: Mutschler. Farmakologia i toksykologia. Podręcznik. MedPfarm Polska, Wrocław 2018.
13. Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) - zestawienia refundacyjne wg kodów ATC.
14. Orzechowska-Juzwenko K. (red.): Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. Wydawnictwo Medyczne Górnicki, Wrocław, 2018
15. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. i wsp.: Rang & Dale's Pharmacology, 10th ed. Elsevier, London 2024.
16. Sznitowska M., Kaliszan R.: Biofarmacja. Edra Urban & Partner, Wrocław, 2023: 3, 8-63.
17. Ugwoke M.I., Verbeke N., Kinget R.: Fundamentals of Pharmacology. Pharmaceutical Press 2020.
18. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2024.
19. Woroń J., Filipów P., Krzemiński P. (red.): Farmakologia. Repetytorium. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2023.
ROZDZIAŁ 2Przemiany chemiczne leków: enzymatyczne i nieenzymatyczneMarta Palacz-Wróbel, Dawid Daniel Burczyk, Marcin Cichoń, Beata Kawka, Katarzyna Duda-Grychtoł, Angelika Karasewicz, Małgorzata Pyżalska
2.1. Lokalizacja i charakterystyka enzymów uczestniczących w I i II fazie przemian biochemicznych środków farmaceutycznych
Metabolizm oraz biotransformacja to przemiany chemiczne leku, których celem jest przemiana leku w postać bardziej rozpuszczalną w wodzie, łatwiejszą do wydalenia. Metabolizm zachodzi przede wszystkim w układzie komórek mikrosomalnych wątroby. Lek trafiający do wątroby - ksenobiotyk - to najczęściej niepolarny związek chemiczny dobrze rozpuszczalny w tłuszczach. Przemiany metaboliczne mogą prowadzić do powstania mniej lub bardziej aktywnego metabolitu leku.
TABELA 2.1.
Przemiany metaboliczne/biotranformacji leku
TYP PROCESU
CHARAKTERYSTYKA
SPECYFIKA PRZEMIANY
Reakcje fazy I
Reakcje mają na celu wstępną obróbkę substancji leczniczej i przygotowanie jej struktury do przemian II fazy
Reakcje dezaktywują lek, aktywują lub nie wpływają na strukturę leku w kontekście działania farmakologicznego. Dostarczana jest energia z ATP
Utlenienie, redukcja, hydroliza
Reakcje fazy II
Przemianie ulegają metabolity I fazy do postaci gotowej do wydalenia z organizmu
Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowych i aminokwasami oraz cukrami
ATP - adenozynotrójfosforan
Metabolizm uzależniony jest od wielu czynników osobniczych pacjenta, np. wieku oraz płci. Ponadto bardzo istotne są choroby współistniejące, szczególnie w obrębie wątroby, predyspozycje genetyczne czy środowiskowe. Szlaki przemian leku mogą być też zależne od stosowanych używek, takich jak alkohol i palenie papierosów.
W przypadku noworodków, z uwagi na niewykształcone enzymy mikrosomalne, a także u osób starszych, obserwuje się najczęściej zmniejszony metabolizm, czyli większe ryzyko działań niepożądanych. Alkohol spożywany regularnie przyspiesza metabolizm, natomiast okazjonalnie, w dużej dawce, może prowadzić do osłabienia metabolizmu leków.
W procesie biotransformacji podstawowymi proteinami odpowiedzialnymi za przemiany leków są izoenzymy cytochromu P-450. Istnieją różne odmiany tego izoenzymu, które wykazują specyfikę względem konkretnych leków przedstawionych w tabeli 2.2.
TABELA 2.2.
Wybrane izoenzymy cytochromu P-450 z substratami, inhibitorami i induktorami
IZOENZYM CYP-450
GŁÓWNE MIEJSCE WYSTĘPOWANIA
SUBSTRATY (LEKI METABOLIZOWANE)
INHIBITORY
INDUKTORY
CYP1A2
Wątroba
Kofeina, teofilina, olanzapina
Ciprofloksacyna, fluwoksamina
Rybaflawina, palenie tytoniu
CYP2C9
Wątroba
Warfaryna, fenytoina, NLPZ
Flukonazol, amiodaron
Ryfampicyna, fenobarbital
CYP2C19
Wątroba
Omeprazol, klopidogrel, diazepam
Omeprazol, flukonazol
Ryfampicyna, karbamazepina
CYP2D6
Wątroba, mózg
Metoprolol, kodeina, SSRI (np. paroksetyna)
Chinidyna, fluoksetyna
Brak silnych induktorów
CYP3A4/5
Wątroba, jelita
Midazolam, cyklosporyna, statyny
Ketokonazol, erytromycyna, sok grejpfrutowy
Ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina
Induktory - substancje zwiększające aktywność enzymu, co może obniżać stężenie substratów. Inhibitory - substancje hamujące aktywność enzymu, co może powodować wzrost stężenia substratów we krwi. NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne; SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Substraty - leki, które są metabolizowane przez dany enzym.
2.1.1. Wydalanie
Substancja lecznicza ulega metabolizmowi (biotransformacji), a następnie jest wydalana z organizmu. Drogi wydalania przedstawiono na rycinie 2.1.
Główne drogi wydalania leku to:
- nerki z moczem,
- wątroba z żółcią, kolejno z kałem,
- gruczoły ślinowe ze śliną,
- gruczoły potowe z potem,
- gruczoły mleczne z mlekiem,
- płuca z wydychanym powietrzem.
Jedną z najprostszych dróg wydalania są nerki, jednak proces ten uzależniony jest od polarności substancji leczniczej lub metabolitu, rozpuszczalności w wodzie oraz efektywności przesączania kłębuszkowego. Lek może też być ponownie wchłonięty do organizmu poprzez resorpcje zwrotną aktywną lub bierną.
RYCINA 2.1.
Drogi wydalania leku
Procesy wydalania nerkowego zachodzą w nefronie w obrębie kłębka nerkowego w odcinku bliższym i dalszym oraz w pętli Henlego. Schemat budowy nefronu przedstawiono na rycinie 2.2.
W kłębuszku nerkowym w wyniku przesączania kłębuszkowego do moczu pierwotnego wydalane są substancje niezjonizowane w połączeniu z białkami. Kolejno w kanalikach nerkowych związki te mogą ulec biernej resorpcji zwrotnej, która uzależniona jest od właściwości takich substancji, jak: stopień jonizacji, rozpuszczalność w lipidach pKa czy pH roztworu. Związki słabo kwaśne ulegają resorpcji w moczu o pH kwaśnym, natomiast związki o charakterze słabych zasad najłatwiej resorbują się z moczu zasadowego.
Wydalanie przez wątrobę z żółcią i kolejno z kałem zachodzi na zasadzie dyfuzji biernej, zgodnie z gradientem stężeń, oraz poprzez transport aktywny, wbrew gradientowi. Wydalanie tą drogą pozwala na eliminację związków wielkocząsteczkowych rozpuszczalnych w lipidach. Istnieje możliwość ponownego wchłonięcia związków wydalanych tą drogą do jelit w postaci niezmienionej lub rozłączenia związku, który związany jest z kwasem glukuronowym, pod wpływem działania enzymów jelitowych do formy wolnej. Opisane zjawisko to cykl enterohepatyczny, czyli krążenie jelitowo-wątrobowe, które pozwala na przedłużone działanie substancji leczniczej.
RYCINA 2.2.
Schemat budowy nefronu
Wydalanie ze śliną dotyczy małych niezjonizowanych cząsteczek nierozpuszczalnych w lipidach. W przypadku niektórych leków, np. paracetamolu, zaobserwowano korelację stężenia substancji w ślinie i we krwi. Wydalanie z powietrzem dotyczy leków ulegających dyfuzji biernej, takich jak środki znieczulenia ogólnego. Lek jest tym szybciej wydalany, im szybsze są wentylacja oraz krążenie krwi w obrębie tych narządów. Związki wydalane przez pot to m.in. witamina B1.
