1 Podstawy farmakologii ogólnej
Elżbieta Nowakowska
1.1. Lek
1.1.1. Pochodzenie leku, nazewnictwo
Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która w wyniku procesu technologicznego, po uzyskaniu odpowiedniej postaci, może reagować z komórkami i tkankami żywego ustroju, co prowadzi do uzyskania korzystnego efektu terapeutycznego. Prawo Farmaceutyczne nie definiuje pojęcia leku, a jedynie pojęcie produktu leczniczego. Według Prawa Farmaceutycznego (Dz.U. z 2001 roku Nr 126, poz. 1381) produktem leczniczym jest substancja lub mieszanina substancji przeznaczona do zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt bądź substancja im podana w celu diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia lub modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Zgodnie z zapisami Prawa Farmaceutycznego dostosowanego do wymogów Unii Europejskiej produkt leczniczy przed wprowadzeniem do obrotu podlega rejestracji przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Produkty rynku farmaceutycznego dzielimy na leki oryginalne (innowacyjne) i generyczne (odtwórcze).
Lek oryginalny to środek farmaceutyczny chroniony patentem, wprowadzony do dystrybucji po raz pierwszy przez określoną firmę farmaceutyczną i dopuszczony do obrotu na podstawie stwierdzenia jego udokumentowanej skuteczności terapeutycznej, bezpieczeństwa stosowania i jakości zgodnie z obowiązującym prawem.
Lek generyczny to środek farmaceutyczny, który jest zamiennikiem leku oryginalnego, ma taki sam skład (zawiera identyczną substancję czynną), postać, działanie farmakologiczne i dostępność biologiczną jak lek oryginalny. Zostaje wprowadzony na rynek przez inną firmę farmaceutyczną i pod inną nazwą, po wygaśnięciu licencji leku oryginalnego.
Lekiem gotowym jest produkt leczniczy wprowadzony do obrotu pod określoną nazwą i w określonym opakowaniu.
Lekiem aptecznym jest produkt leczniczy sporządzony w aptece zgodnie z przepisem przygotowania zawartym w Farmakopei Polskiej lub w farmakopeach uznawanych w państwach członkowskich Unii Europejskiej, przeznaczony do wydawania bezpośrednio w aptece.
Lekiem recepturowym jest produkt leczniczy sporządzony w aptece na podstawie recepty lekarskiej.
Surowiec farmaceutyczny to związek chemiczny, materiał pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub mineralnego, służący do sporządzania leków.
Leki mogą być pochodzenia roślinnego; w lecznictwie stosuje się wyodrębnione z roślin alkaloidy, glikozydy i saponiny. Z części surowców roślinnych przygotowuje się przetwory galenowe wg Farmakopei Polskiej i jej suplementów oraz Farmakopei Europejskiej, takie jak napary (infusum), odwary (decoctum), nalewki (tinctura) i inne.
Leki pochodzenia zwierzęcego to preparaty hormonalne (np. insulina), wyciągi tkankowe zawierające w swoim składzie wysuszone i sproszkowane części tkanek lub narządów zwierzęcych (np. Extr. Hepatis).
Lek biologiczny to lek wytwarzany z żywego organizmu lub jego fragmentu za pomocą metod biotechnologicznych. Leki biologiczne zawierają w swoim składzie białka syntetyzowane drogą rekombinacji genetycznej i przy użyciu techniki hybrydowej. Należą do nich szczepionki, białka krwi, toksyny, białka rekombinowane i przeciwciała monoklonalne.
W lecznictwie stosuje się również substancje lecznicze pochodzenia mineralnego, np. sole niektórych metali, tj. chlorek sodu (NaCl) i chlorek potasu (KCl). Należy jednak pamiętać, że większość leków uzyskuje się na drodze skomplikowanej syntezy lub półsyntezy chemicznej oraz metodami inżynierii genetycznej.
We wszystkich krajach stosuje się obecnie międzynarodowe (rodzajowe) nazwy leków. Zawierają one elementy etymologiczne nazwy chemicznej; np. nazwą rodzajową preparatu Luminal jest fenobarbital, co sugeruje, że jest to pochodna fenylowa kwasu barbiturowego. Nazwy międzynarodowe nie są zastrzeżone i mogą być używane dowolnie.
Występujące w farmakopei łacińskie nazwy surowców farmaceutycznych, będących substancjami chemicznymi, są zgodne z międzynarodowymi nazwami potocznymi zalecanymi przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization - WHO) - Komitet Ekspertów ds. Preparatów Farmaceutycznych, oraz z nazwami łacińskimi używanymi w Farmakopei Międzynarodowej wydanej przez WHO. Jako synonimy podaje się nazwy wymienione w Urzędowych Spisach Leków. Nazwa handlowa leku, nadana przez producenta, jest nazwą zastrzeżoną i wiąże się z zastrzeżeniem patentowym ochrony znaku towarowego producenta, zgłoszonego w Urzędzie Patentowym kraju, z którego pochodzi.
1.1.2. Postacie leków
Ogólnie stosowane leki możemy podzielić na leki płynne i stałe.
Od postaci leku zależy szybkość uwalniania substancji leczniczej. Najszybciej ulegają uwolnieniu leki w roztworach, wolniej leki stosowane w formie zawiesin, a następnie w postaci proszków, tabletek, czopków i tabletek powlekanych; najwolniej uwalniane są preparaty slow release (SR) i retard.
1.1.3. Dawki leków i dawkowanie
Efekt terapeutyczny zależny jest m.in. od stężenia leku we krwi i tkankach, a stężenie jest ściśle związane ze stosowaną dawką leku.
Należy pamiętać, że zazwyczaj:Doodbytniczo podaje się 3/4 dawki doustnej.
Podskórnie i domięśniowo podaje się 1/4 dawki doustnej.
Dożylnie podaje się 1/10 dawki doustnej.
Kobietom podaje się z reguły 3/4 dawki stosowanej u dorosłego mężczyzny. Osobom powyżej 60. roku życia podaje się 1/2-1/4 dawki.
Każdy lek ma wyznaczoną dawkę jednorazową (pro dosi) i dawkę dobową (pro die).
Dawki leków, przy doustnym ich stosowaniu, obliczane są dla dorosłego mężczyzny o masie ciała 70 kg.
Wyróżniamy następujące rodzaje dawek:
dawka najniższa, progowa, subterapeutyczna (
dosis minima) - jest to najniższa dawka leku wywołująca efekt leczniczy;
dawka lecznicza (
dosis therapeutica) - jest to najczęściej stosowana dawka danego leku wywołująca efekt leczniczy;
dawka najwyższa, maksymalna (
dosis maxima) - jest to najwyższa dawka leku, która nie wywołuje jeszcze objawów toksycznych;
dawka toksyczna (
dosis toxica) - jest to najmniejsza dawka wywołująca zatrucie ostre;
dawka śmiertelna (
dosis lethalis) - jest to najmniejsza dawka powodująca zejście śmiertelne na skutek porażenia czynności ważnych dla życia ośrodków i struktur organizmu (OUN, układu krążenia, układu oddechowego, układu wydalniczego). Tej dawki ze względów etycznych nie ustala się, a informacje pochodzą z bazy danych dotyczących samobójstw, zabójstw czy śmiertelnych zatruć wynikających z przedawkowania leków.
Oprócz tych podstawowych dawek spotykamy się w lecznictwie z określeniem dawki uderzeniowej, stosowanej np. w antybiotykoterapii - pierwsza dawka jest najczęściej dwukrotnie większa (uderzeniowa) od następnych ( podtrzymujących ). Dawki uderzeniowe stosuje się w celu szybkiego uzyskania maksymalnego stężenia leków we krwi, z czym wiąże się szybki efekt terapeutyczny.
Dawki leków są najczęściej wyrażane wagowo: w gramach i częściach grama - miligramach. Dawki niektórych leków mogą być określane objętościowo (ml) lub w jednostkach biologicznych (jm.).
Dawkowanie leków u dzieci
Dobór dawki leku przeznaczonego dla dziecka zależy od wielu czynników - wieku, masy ciała, wskazań terapeutycznych i chorób współistniejących, a także od postaci leku. Schematy dawkowania dla dzieci są inne niż dla dorosłych ze względu na wolniejszy przebieg procesów LADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) w młodym, niedojrzałym organizmie. Z tego też powodu dawkowanie leków u dzieci powinno mieć indywidualny charakter. Przy sporządzaniu leków recepturowych dla dzieci najczęściej posługujemy się wzorami uwzględniającymi wiek (wzór Gowlinga lub Younga), masę ciała (wzór Clarka) lub powierzchnię ciała, ale wzorów tych nie można stosować dla leków o niskim indeksie terapeutycznym.
Dawkowanie leków u osób w wieku podeszłym
U osób w starszym wieku (po 60. roku życia) obserwuje się zazwyczaj zwiększenie wrażliwości organizmu na leki z jednoczesnym nasileniem objawów niepożądanych. Wynika to ze zmian funkcji wielu narządów, szczególnie wątroby i nerek, z zaburzeń czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego oraz ze zmian miażdżycowych. Należy również pamiętać, że osoby starsze, ze względu na choroby współistniejące, zażywają równocześnie kilka lub kilkanaście leków, dlatego stosując farmakoterapię, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania zjawiska interakcji.
U osób w starszym wieku zwolniony jest również metabolizm, często upośledzone jest wydalanie, dlatego takim ludziom leki powinny być podawane w dawce wynoszącej 1/2-1/4 dawki maksymalnej.
1.1.4. Sposoby wprowadzania leków do organizmu
Szybkość działania leku i jego skuteczność terapeutyczna zależą od drogi wprowadzenia go do organizmu.
Leki mogą działać miejscowo lub ogólnie. Leki o działaniu miejscowym nie wchłaniają się z powierzchni skóry i błon śluzowych do krwi, dlatego działają tylko na te powierzchnie, na które zostały zastosowane. Leki te, w odróżnieniu od leków działających ogólnie, mają określone stężenie lecznicze wyrażane w procentach.
Działanie miejscowe wykazują m.in. środki ściągające, antyseptyczne i miejscowo znieczulające. Należy jednak pamiętać, że niektóre związki stosowane miejscowo mogą ulec wchłonięciu do krwiobiegu, np. w przypadku przekrwienia skóry wywołanego przez gorące kąpiele. Łatwo wchłaniają się leki przez skórę u niemowląt ze względu na jej wyjątkową wrażliwość i chłonność.
Leki, które przenikają przez skórę i błony śluzowe czy też wchłaniają się z tkanki mięśniowej lub podskórnej, po dostaniu się do krwiobiegu wywierają działanie ogólne.
Drogi podania leków dzielimy na:
drogi
enteralne : przez przewód pokarmowy;
drogi
parenteralne : pozajelitowe.
Do dróg enteralnych zaliczamy drogę doustną - per os (p.o.), doodbytniczą - per rectum i podjęzykową - sublinguale ; do dróg pozajelitowych: wstrzyknięcia (podskórne - s.c., dożylne - i.v., domięśniowe - i.m.), a także podanie przez drogi oddechowe (per inhalationem).
Najczęstszą drogą wprowadzania leku do organizmu jest droga doustna. Po podaniu doustnym leki wykazują wolniejsze i słabsze działanie niż po podaniu drogą pozajelitową. Szybkość wchłaniania zależy od postaci leku oraz od takich czynników, jak ukrwienie błony śluzowej żołądka i jelit, wypełnienie żołądka treścią pokarmową, motoryka jelit, pH treści żołądkowej, a także postać użytego leku.
Przy podaniu doodbytniczym leki wchłaniają się bezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby. Leki podane w ten sposób nie ulegają zmianom pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego i nie są metabolizowane w wątrobie, działają zatem silniej i szybciej niż leki podawane drogą doustną.
Po dożylnym podaniu lek natychmiast miesza się z krwią (nie zachodzi zjawisko wchłaniania), a działanie farmakologiczne występuje bardzo szybko. Tą drogą podaje się leki w roztworach jałowych, izotonicznych o pH równym lub zbliżonym do pH płynów ustrojowych.
Często podaje się leki drogą podskórną lub domięśniową. Tak podawane wchłaniają się do krwiobiegu w ciągu 15-20 min. Podskórnie lub domięśniowo podaje się roztwory wodne, jałowe, izotoniczne o odczynie obojętnym; ich szybkość przenikania do krwi zależy od stopnia ukrwienia tkanek, rodzaju użytego rozpuszczalnika, wielkości cząsteczki leku i stężenia roztworu, w jakim dany lek rozpuszczono. Domięśniowo mogą być również podawane roztwory olejowe i zawiesiny, są one wolniej wchłaniane niż roztwory wodne, przez co otrzymujemy formę leku o przedłużonym działaniu.
Odpowiednie postacie leku można wszczepiać pod skórę, stosując tzw. peletki (Esperal, niektóre hormony). Zaletą takiego podania jest wolne wchłanianie z miejsca podania i długie działanie leku.
Rzadziej podaje się leki dolędźwiowo, doszpikowo, dootrzewnowo, dosercowo lub dotętniczo.
Leki podawać można również przez układ oddechowy (niektóre środki przeciwastmatyczne) albo stosować bezpośrednio na błonę śluzową jamy ustnej (nitrogliceryna) lub nosa (Adiuretin). Tą drogą podaje się najczęściej leki w aerozolach. Szybkość wchłaniania zależy od wielkości cząsteczki rozproszonego leku; im mniejsze cząsteczki, tym szybciej docierają one do płuc.
Czas pojawienia się działania leku w zależności od drogi podania:
via intravenosa (
i.v.) - bardzo szybko, sekundy;
via intramuscularis (
i.m.) - 10-20 min;
via subcutanea (
s.c.) - 15-30 min;
via intraarterialis (
i.a.) - natychmiast; lek działa na określonym odcinku układu krążenia, nie na cały ustrój;
via intracardialis - natychmiast (stosowana wyjątkowo, np. przy zatrzymaniu czynności serca);
via intraperitonealis (
i.p.) - szybko; ewentualnie do zastosowania w onkologii;
per os (
p.o.) - 20-40 min, zależnie od postaci leku, przy preparatach
retard działanie może utrzymywać się do 12 godz., najczęstsza droga podania leków;
per rectum - 15-30 min;
via sublinqualis - szybko, minuty;
via buccalis - szybko, minuty;
per inhalationem - bardzo szybko, sekundy.
1.1.5. Źródła informacji o lekach
Źródłem informacji o lekach są przede wszystkim Dzienniki Ustaw, w których zamieszcza się Rozporządzenia Ministra Zdrowia dotyczące wykazu leków podstawowych i uzupełniających, a także wysokości odpłatności za te leki, oraz Urzędowe Spisy Leków - publikowane w Dziennikach Ustaw i w różnych wydawnictwach, np. DATUM (wydane przez Informacyjne Bazy Danych w Bydgoszczy).
Urzędowe Spisy Leków wydawane są przez Ministerstwo Zdrowia i podlegają ciągłej aktualizacji.
1.1.6. Podstawowe informacje o sposobie zapisywania leków
Recepty lekarskie mogą być wystawiane przez lekarzy, lekarzy stomatologów oraz lekarzy weterynarii, zgodnie z Rozporządzeniami Ministra Zdrowia z 8 marca 2012 roku, 21 grudnia 2012 roku i 1 marca 2013 roku. Wzory recept uprawniających do nabycia leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrobu medycznego z odpłatnością ryczałtową, częściową odpłatnością lub bezpłatnie przedstawiono na rycinie 1.1 i rycinie 1.2. Leki wydawane na receptę, ale niepodlegające refundacji przepisuje się z wykorzystaniem tego samego druku recepty co dla leków refundowanych. O tym, czy lek wydawany jest z określoną refundacją, decyduje lekarz, wpisując odpowiednią adnotację w miejscu przewidzianym na odpłatność. Jeśli zapisany lek występuje w obowiązujących wykazach w jednej odpłatności, osoba uprawniona do wystawienia recepty nie jest zobowiązana do wpisania tej odpłatności. Jeśli w tym miejscu nie widnieje symbol 100% lub "X", farmaceuta wydaje lek z określoną refundacją. Jeśli zapisany lek występuje w wykazie leków refundowanych w więcej niż jednej odpłatności, osoba uprawniona:
Wpisuje symbol "P" w przypadku przepisywania leku z najniższą odpłatnością wynikającą z wykazu.
Nie wpisuje poziomu odpłatności w przypadku przepisywania leku z najwyższą odpłatnością wynikającą z wykazu.
Wpisuje odpłatność odpowiadającą wskazaniom dla danego preparatu.
Oznaczenie 100% lub "X" w miejscu przewidzianym na odpłatność wskazuje, że przepisywany lek jest poza zakresem refundacji.
Rycina 1.1. Wzór recepty zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z 8 marca 2012 roku.
Objaśnienia:
1. Pieczęć świadczeniodawcy:
Nazwa zakładu opieki zdrowotnej lub indywidualnej praktyki
Adres
Numer telefonu
Regon w formie kodu kreskowego
2. Oddział NFZ lub inny symbol w zależności od przypadku:
Kod (numer) Oddziału NFZ właściwego dla miejsca zamieszkania - dla osoby ubezpieczonej w NFZ
X - dla osoby nieubezpieczonej w NFZ
Symbol państwa - dla pacjenta z kraju Unii Europejskiej (oraz Islandii, Lichtensteinu i Norwegii)
3. Kod uprawnień dodatkowych:
IB - inwalida wojenny
IW - inwalida wojskowy
ZK - Zasłużony Honorowy Dawca Krwi
AZ - pracownicy zakładów przemysłowych, które stosowały w produkcji azbest
DN - osoby nieobjęte ubezpieczeniem zdrowotnym posiadające polskie obywatelstwo i miejsce zamieszkania na terytorium RP, które nie ukończyły 18. roku życia lub są w okresie ciąży, porodu lub połogu
WP - członkowie rodzin żołnierzy odbywających okresową służbę wojskową, absolwenci szkół wyższych odbywający przeszkolenie wojskowe oraz członkowie ich rodzin, żołnierze pełniący czynną służbę wojskową w razie ogłoszenia mobilizacji i w czasie wojny
PO - żołnierze odbywający zasadniczą służbę wojskową, przeszkolenie wojskowe, ćwiczenia wojskowe oraz pełniący służbę wojskową w razie ogłoszenia mobilizacji i w czasie wojny oraz kandydaci na żołnierzy zawodowych na czas leczenia urazów lub chorób nabytych podczas wykonywania zadań poza granicami państwa
IN - osoby skazane
X - przy braku dodatkowych uprawnień
4. Dane pacjenta:
Imię i nazwisko
Adres
Wiek - do 18. roku życia, jeśli nie można go ustalić na podstawie numeru PESEL
PESEL - może być w formie kodu kreskowego
5. Lista leków zawierająca opcjonalnie:
Jeden lek recepturowy
Do 5 leków gotowych
Jeden lek gotowy, jeśli zawiera on w swoim składzie substancje psychotropowe lub odurzające
Sposób dawkowania należy określić na recepcie w wypadku przepisania więcej niż dwóch najmniejszych opakowań leku określonych w wykazach oraz w wypadku przepisania leku gotowego lub recepturowego zaliczonego do leków bardzo silnie działających lub zawierających w swoim składzie środek odurzający bądź substancję psychotropową.
6. Odpłatność za lek
Bezpłatny (B)
Ryczałt (R)
30%
50%
100% lub "X"
7. Numer recepty składający się z 22 cyfr
8. Pieczątka imienna lekarza:
Imię i nazwisko
Tytuł zawodowy
Numer prawa wykonywania zawodu w formie kodu kreskowego
9. Data wystawienia recepty
10. Data realizacji recepty
Treść recepty powinna obejmować następujące dane dotyczące leku:
Międzynarodową, handlową lub skróconą nazwę leku bądź materiału medycznego, która w jednoznaczny sposób pozwoli określić przepisany lek, środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny.
Postać, w jakiej lek ma być wydany, w przypadku gdy występuje on w obrocie w więcej niż jednej postaci.
Dawkę leku, w przypadku gdy lek jest zarejestrowany w więcej niż jednej dawce.
Ilość leku gotowego lub wyrobu medycznego, a w przypadku leku recepturowego - nazwę i ilość surowców farmaceutycznych, które mają być użyte do jego sporządzenia.
Sposób dawkowania, który określa się przez podanie dawki jednorazowej, częstości podawania i czasu stosowania.
Jeśli przepisana dawka jednorazowa lub dzienna leku zawierającego w swoim składzie substancję bardzo silnie lub silnie działającą, środek odurzający lub substancję psychotropową przekracza dawkę maksymalną, zgodnie z Urzędowym Wykazem Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej osoba wystawiająca receptę jest zobowiązana obok przepisanej dawki postawić wykrzyknik, zapisać ją słownie oraz umieścić swoją pieczątkę i podpis.
W treści recepty mogą znaleźć się również:
Polecenie pilnej realizacji przez zamieszczenie adnotacji "
Cito" lub "
Statim".
Zastrzeżenie o konieczności wydania pacjentowi wyłącznie określonego leku przez zamieszczenie adnotacji "nie zamieniać" lub "NZ" przy nazwie leku.
Refundowane leki i wyroby medyczne wydaje się:
w pełnych opakowaniach;
w ilości maksymalnie zbliżonej do ilości określonej przez osobę wystawiającą receptę, jednak nie mniejszej niż ilość określona na tej recepcie.
Ilość leku lub materiału medycznego określa się cyfrą arabską lub słownie przez podanie liczby opakowań oznaczonych adnotacją "op." bądź "lag." oraz wielkości opakowania lub podanie jednostek dawkowania oznaczonych odpowiednią adnotacją, w szczególności "tabl.", "caps." i "amp.".
Rycina 1.2. Wzór recepty zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z 8 marca 2012 roku dla indywidualnej praktyki lekarskiej.
Dla jednego pacjenta i w tym samym czasie osoba wystawiająca receptę może przepisać:
dwa najmniejsze opakowania leku lub wyrobu medycznego;
ilość doustnego środka antykoncepcyjnego niezbędną do sześciomiesięcznego stosowania;
ilość leku lub wyrobu medycznego, która jest niezbędna pacjentowi na maksymalnie 90 dni stosowania w ilości większej niż określona w pkt. 1 (po podaniu na recepcie sposobu dawkowania);
100 sztuk strzykawek do insuliny wraz z igłami;
100 sztuk pasków diagnostycznych.
Na jednej recepcie można przepisać pojedynczą ilość leku recepturowego. W przypadku leków objętych refundacją wymiary recepty nie mogą być mniejsze niż 200 mm długości i 90 mm szerokości. W przypadku gdy osoba uprawniona wystawia receptę dla siebie, małżonka lub zstępnych i wstępnych w linii prostej oraz rodzeństwa, w miejscu przewidzianym na dane pacjenta osoba uprawniona może wpisać dodatkową adnotację "pro auctore" lub "pro familiae".
Recepty na środki odurzające i substancje lecznicze o kategorii dostępności "Rpw" wystawia się na drukach klasycznych opatrzonych dodatkowym symbolem "Rpw" na awersie recepty. Zrezygnowano z wcześniej stosowanych recept różowych i towarzyszących im wtórników, co ma na celu ograniczenie stygmatyzacji pacjentów realizujących recepty w innym kolorze niż przeciętny pacjent. Z kolei rezygnacja z wtórników ma zmniejszyć liczbę "operacji" biurokratycznych związanych z przepisaniem leku zawierającego środek odurzający lub substancję psychotropową.
Termin realizacji recepty "zwykłej" nie może przekroczyć 30 dni od daty jej wystawienia. Termin realizacji recepty na antybiotyki oraz recepty wystawionej w ramach pomocy doraźnej nie może przekroczyć 7 dni od daty jej wystawienia, a na leki z kategorii "Rpw" - 14 dni. Z kolei termin realizacji recepty na leki sprowadzane z zagranicy dla użytkowników indywidualnych na zasadach określonych w odrębnych przepisach nie może przekroczyć 60 dni od daty jej wystawienia.
Osoba uprawniona może wystawić do trzech recept na kolejne okresy stosowania nieprzekraczające łącznie 90 dni stosowania. W takiej sytuacji na recepcie oprócz daty wystawienia umieszcza się również datę realizacji "od dnia", a każda z recept może wtedy dotyczyć maksymalnie 30-dniowego okresu stosowania.
W przypadku recept realizowanych przez pacjentów w innym niż Rzeczpospolita Polska kraju Unii Europejskiej zastosowanie znajdują przepisy Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 06.11.2013 r. Recepta transgraniczna zawiera analogiczne dane jak recepta wystawiona z przeznaczeniem do realizacji na terenie Polski, ale np. zamiast numeru telefonu osoby wystawiającej receptę może zostać umieszczony adres e-mail lub numer faksu. Oprócz tego recepta transgraniczna wystawiona w Polsce opatrzona jest oznaczeniem "PL" lub "Polska". Na recepcie transgranicznej należy wskazać nazwę międzynarodową leku w celu bezproblemowej identyfikacji produktu, który może występować w państwach członkowskich UE pod różnymi nazwami handlowymi. Recepta transgraniczna jest realizowana w innym niż Polska kraju Unii Europejskiej z pełną odpłatnością i, co ważne, nie może być na niej przepisany lek o kategorii dostępności "Rpw".
1.2. Podstawy farmakokinetyki
Farmakokinetyka zajmuje się losem leku w ustroju (szybkością procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji) w oparciu o metody analityczne i matematyczne.
Znajomość farmakokinetyki pozwala na zastosowanie indywidualnej farmakoterapii chorego (monitorowanie stężenia leku we krwi), połączonej z obserwacją stanu klinicznego chorego.
Procesy, którym podlega lek od jego podania do usunięcia z organizmu, określa się terminem LADME od pierwszych liter angielskich nazw (ryc. 1.3):
L - liberation (uwolnienie);
A - absorption (wchłanianie);
D - distribution (rozmieszczenie);
M - metabolism (metabolizm);
E - excretion (wydalanie).
Uwalnianie substancji leczniczych (L)
Szybkość uwalniania leku zależy od jego postaci. Proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, drażetki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania.
Wchłanianie leku (A)
Absorpcja, czyli przenikanie przez błony biologiczne, zależy od drogi podania, właściwości fizykochemicznej leku, wielkości podanej dawki, postaci leku oraz częstotliwości jego podawania. O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej, która zależy m.in. od wielkości cząsteczki i od pH środowiska. Aby lek mógł wykazać swoje działanie terapeutyczne, musi zostać wchłonięty do krążenia ogólnego. Tylko leki podane drogą dożylną nie podlegają procesowi wchłaniania, ponieważ bezpośrednio mieszają się z krwią. W tym przypadku nie zachodzą też procesy uwalniania.
Podanie pozanaczyniowe nie gwarantuje całkowitego wchłonięcia leku do krążenia ogólnego.
Rycina 1.3. Losy leku w ustroju (LADME).
Najczęściej podaje się leki drogą doustną, która jest wygodna i bezpieczna, ale działanie tak podanych leków jest słabsze i następuje wolniej. Leki podane drogą doustną ulegają wchłonięciu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, głównie na drodze dyfuzji biernej. W ten sposób wchłaniają się leki będące kwasami, słabo zjonizowane, natomiast leki będące słabymi zasadami wchłaniają się w jelicie cienkim. Na wchłanianie leków w istotny sposób mogą wpływać zmiany pH w przewodzie pokarmowym, obecność pokarmu w żołądku, wzmożona perystaltyka jelit i schorzenia przewodu pokarmowego.
Leki po wchłonięciu z przewodu pokarmowego przechodzą żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji. Ten proces nosi nazwę efektu pierwszego przejścia. Intensywnemu metabolizmowi w efekcie pierwszego przejścia podlegają m.in. imipramina i propranolol. Metabolizm ten może unieczynnić znaczną część podanego leku wcześniej, nim osiągnie on krążenie ogólne.
Dystrybucja (D)
Substancja lecznicza po wchłonięciu do krwi (kompartment 1) - z bezpośredniego podania dożylnego lub po wchłonięciu z miejsca podania - ulega dystrybucji do kompartmentu 2, czyli tkankowego (tkanka wątrobowa, kostna, płyny ustrojowe i inne).
Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu.
O procesie dystrybucji decyduje szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez błony biologiczne oraz wiązanie leku z białkami krwi i tkanek.
Szybkość przepływu krwi
Biorąc pod uwagę fakt, że szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy (ze względu na ich różne ukrwienie) jest zróżnicowana, rozmieszczenie leków w poszczególnych tkankach i narządach jest różne.
Do dobrze ukrwionych narządów należą: serce, mózg, nerki, płuca oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego, dlatego transport leków do tych tkanek następuje szybciej niż np. do tkanki kostnej, która jest słabo ukrwiona.
Znajomość dystrybucji leków do określonych tkanek i narządów jest ważna dla określenia ich skuteczności terapeutycznej i toksyczności (przechodzenie leków do płodu czy mleka matki).
Transport leków przez błony biologiczne
Transport leków przez błony biologiczne odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej - zgodnie z gradientem stężeń; zawsze od stężenia wyższego do niższego i nie wymaga ze strony organizmu nakładów energii (ryc. 1.4).
O szybkości tego procesu decyduje wielkość cząsteczki stosowanego leku (leki o małej masie cząsteczkowej, do 150, dyfundują łatwiej), rozpuszczalność w lipidach (leki rozpuszczalne w lipidach dyfundują łatwiej) oraz stopień jonizacji - cząsteczki niezdysocjowane przechodzą przez błony łatwiej niż zdysocjowane, ponieważ te są odpychane przez ładunki równoimienne lub wiązane przez ładunki o przeciwnym znaku. Biorąc pod uwagę fakt, że większość leków to związki będące słabymi kwasami lub zasadami, o stopniu dysocjacji i transporcie decyduje pH środowiska.
Znając stopień dysocjacji leków i jego charakter elektrolityczny, można przewidzieć, jak zmiany pH wpłyną na zdolność przenikania przez błony komórkowe.
A - dyfuzja bierna
B - dyfuzja ułatwiona
C - transport aktywny
D - pinocytoza
Rycina 1.4. Transport leków przez błony biologiczne.
Pewną odmianą dyfuzji biernej jest dyfuzja ułatwiona, która, podobnie jak bierna, nie wymaga nakładu energii i także odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych (nośników) w przenoszeniu substancji.
Transport czynny (aktywny) odbywa się wbrew gradientowi stężeń, przy udziale nośników i nakładzie energetycznym dostarczanym przez ATP.
Pinocytoza - swoista forma transportu - przypomina fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi. Polega na wnikaniu kuleczek cieczy w postaci wodniczki do błony. W transporcie leków odgrywa małą rolę (ryc. 1.4).
Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek
Lek po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami.
Kompleks lek-białko nie może przechodzić przez błony biologiczne (stanowi magazyn leku), nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu. Tylko frakcja wolna może wywierać efekt farmakologiczny, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydaleniu z organizmu.
Wiązanie leków z białkami jest odwracalne, zależy od pH środowiska, temperatury oraz właściwości fizykochemicznych leku. Stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących czas jego działania.
W przypadku silnego wiązania leku z białkami (np. w 98%), tylko około 2% wprowadzonej dawki leku pozostaje we krwi jako frakcja wolna (ryc. 1.5) i tylko ta część może przenikać do tkanek. Wolna frakcja leku, znajdując się w tkance w pobliżu receptora, może z nim reagować i wywierać efekt farmakologiczny.
Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami osocza działają długo. Natomiast te leki, które wiążą się z białkami w małym stopniu, są szybko wydalane i wywierają działanie krótkotrwałe.
Wiązanie leków z białkami krwi i tkanek jest ważnym czynnikiem warunkującym ich rozmieszczenie w organizmie i wpływa na objętość dystrybucji (Vd), która określa zależność między ilością leku w organizmie (A) a stężeniem leku (C) we krwi.
Vd = A/C
Metabolizm leków (M)
Metabolizm (biotransformacja) leków jest biochemicznym procesem przemian leków w organizmie. Proces ten zachodzi głównie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne. Aktywność tych enzymów zależy od wielu czynników, takich jak: temperatura ciała, płeć i wiek, a także stany patologiczne w organizmie, m.in. choroby miąższu wątroby. Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w dwóch fazach.
Rycina 1.5. Wiązanie leku z białkami.
Metabolizm leków wg Williamsa (ryc. 1.6)
Reakcje I fazy to procesy rozkładu, do których zalicza się m.in.: utlenianie, redukcję i hydrolizę. Procesy rozkładu:
mogą spowodować unieczynnienie leku;
mogą stanowić przygotowanie do II fazy biotransformacji;
mogą zmienić charakter leku - kierunek i siłę działania.
W wyniku zachodzących przemian I fazy powstające metabolity mogą być farmakologicznie nieaktywne i jako takie zostają z organizmu wydalone lub mogą tworzyć związki o działaniu leczniczym silniejszym niż pierwotnie podany lek.
Przykładami aktywnych metabolitów są: dezmetyloimipramina (metabolit imipraminy), N-acetyloprokainamid (metabolit prokainamidu) oraz morfina (metabolit kodeiny).
Reakcje II fazy to procesy syntezy, do których zalicza się: acetylację, sprzęganie z aminokwasami, np. z glicyną, kwasem glukuronowym czy kwasem siarkowym.
Sprzęganie polega na łączeniu się leku lub jego metabolitu z endogennym substratem (siarczanem, kwasem octowym, węglowodanem, aminokwasem). W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, niespolaryzowane, które szybko ulegają eliminacji z organizmu.
Szybkość biotransformacji zależy m.in. od czynników genetycznych warunkujących zdolność organizmu do szybkiego lub wolnego metabolizowania określonych leków.
Rycina 1.6. Schemat przemian biochemicznych leków.
Czynniki wpływające na metabolizm leków
Czynniki genetyczne - najważniejszym czynnikiem jest genetycznie uwarunkowany polimorfizm. Pod kontrolą genetyczną przebiega np. acetylacja izoniazydu.
Płeć - decydujące znaczenie ma większa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby u mężczyzn niż u kobiet, stąd szybszy metabolizm leków u mężczyzn.
Wiek - stwierdzono mniejszą aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków, co powoduje, że większość leków jest dla nich toksyczna. Aktywność enzymów mikrosomalnych zmniejsza się również w starszym wieku, dlatego działanie leków u osób starszych jest podobne jak u małych dzieci.
Stany patologiczne - zmiany patologiczne narządów, szczególnie wątroby, prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania.
Droga podania - po doustnym podaniu niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).
Interakcje - leki wpływające na aktywność enzymów mikrosomalnych mogą zmieniać metabolizm innych podawanych jednocześnie leków (np. fenobarbital pobudza metabolizm difenylohydantoiny).
W metabolizmie leków istotną rolę spełnia cytochrom P-450 i jego izoenzymy, takie jak: CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A. Zmiana kierunku działania wybranego izoenzymu przez lek może prowadzić do zmiany kinetyki innych leków metabolizowanych przez ten sam izoenzym.
Eliminacja - wydalanie leków (E)
Leki i metabolity mogą być wydalane z ustroju z moczem, żółcią, śliną, potem, mlekiem matki oraz z wydychanym powietrzem. Najważniejszą drogą eliminacji leku z organizmu są nerki. W przypadku upośledzenia czynności nerek może dochodzić do znacznego wzrostu stężenia leku we krwi, stąd konieczna jest modyfikacja jego dawkowania.
Drugim ważnym narządem odpowiedzialnym za eliminację leku jest wątroba. Leki są wydalane z żółcią w postaci niezmienionej lub w formie metabolitów.
Wydalanie leków przez płuca oraz za pośrednictwem gruczołów wydzielania zewnętrznego odgrywa mniejszą rolę w procesie eliminacji leku z organizmu. Jego eliminacja ze śliną może prowadzić do działań niepożądanych (np. przerostu dziąseł po fenytoinie czy przebarwienia zębów po antybiotykach).
Leki stosowane u matek karmiących mogą być wydalane z mlekiem, w mniejszy lub większy sposób wpływając na organizm noworodka.
1.2.1. Podstawowe pojęcia farmakokinetyczne
Stała eliminacji K oznacza szybkość znikania leku z organizmu.
Objętość dystrybucji Vd określa stosunek ilości leku w organizmie do jego stężenia we krwi.
Biologiczny okres półtrwania leku, T0,5, jest to czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejszy się o połowę.
T0,5 = 0,693/K
AUC - powierzchnia pod krzywą (area under the curve) - jest to pole pod krzywą stężenia leku we krwi. Pole pod krzywą jest miarą dostępności biologicznej leku (ryc. 1.7).
Rycina 1.7. Parametry określające dostępność biologiczną (wg A. Danek).
Dostępność biologiczna leku - ułamek (procent) dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego, i szybkość, z jaką ten proces zachodzi (ryc. 1.7).
Kompartment - zespół tkanek lub narządów, których wspólną cechą jest zdolność do równoczesnej dystrybucji leku.
Kompartment centralny - gdy lek ulega wchłonięciu z miejsca podania do krwi.
Kompartment obwodowy (tkankowy) - gdy lek ulega rozmieszczeniu w tkankach i narządach organizmu.
Rycina 1.8. Model jednokompartmentowy (wg Z. Jańczak i wsp., 1998).
Rycina 1.9. Model dwukompartmentowy (wg Z. Jańczak i wsp., 1998).
Model jednokompartmentowy - rozmieszczenie leku w całym organizmie jest identyczne, a jego dystrybucja jest szybka (ryc. 1.8).
Model dwukompartmentowy - gdy leki mają określone powinowactwo do tkanek i narządów, a ich stężenie w różnych tkankach jest różne (ryc. 1.9).
Określenie modelu pozwala na matematyczną ocenę losów leku w organizmie.
1.3. Podstawy farmakodynamiki
1.3.1. Działanie leków
Każdy lek/substancja lecznicza wywiera określone działanie lecznicze, tzn. znosi przyczyny lub/i objawy choroby.
Leki usuwające przyczyny choroby to leki etioterapeutyczne, czyli przyczynowe.
Należą do nich np. antybiotyki i inne chemioterapeutyki. Działają one przyczynowo, ponieważ niszczą lub hamują rozwój drobnoustrojów chorobotwórczych.
Inne leki (przeciwkaszlowe, przeciwgorączkowe, środki zapierające) działają objawowo, tzn. że nie usuwają przyczyny choroby, a tylko towarzyszące jej objawy. Leki mogą wykazywać również działanie ośrodkowe (na ośrodkowy układ nerwowy - OUN) lub obwodowe (na inne tkanki lub narządy poza OUN).
Miejscowe działanie leków wynika z ich miejscowego zastosowania. Leki niewchłaniające się z powierzchni skóry czy błon śluzowych działają tylko w miejscu podania; są stosowane w postaci maści lub zasypek.
O wybiórczym działaniu leku mówimy wówczas, gdy wpływa on wyłącznie na czynność jednego narządu lub tkanki czy na jeden typ receptora; np. metoprolol wykazuje wybiórcze działanie hamujące na receptory ?1-adrenergiczne w mięśniu sercowym, nie działa natomiast lub działa w mniejszym stopniu na receptory ?2-adrenergiczne w oskrzelach.
Oprócz pożądanego działania terapeutycznego, uważanego za działanie główne, które stanowi podstawę zakwalifikowania leku do konkretnej grupy, może on również wpływać szkodliwie na czynność i strukturę narządów - mówimy wówczas o działaniu niepożądanym lub toksycznym.
Działania niepożądane
Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) działanie niepożądane to szkodliwy, niezamierzony skutek działania leku obserwowany przy stosowaniu dawek, które służą zapobieganiu, diagnozie, leczeniu lub modyfikacji czynności fizjologicznych. W ramach tej definicji nie rozważa się następstw przedawkowania leków lub jego umyślnego czy przypadkowego zażycia. Inaczej mówiąc, działania niepożądane leku są charakterystyczne dla konkretnego leku i mogą wystąpić, lecz nie muszą, wówczas gdy jest on stosowany w dawkach leczniczych, zgodnie ze wskazaniami.
Działania niepożądane możemy podzielić na:
dające się przewidzieć, związane z mechanizmem działania leku (zazwyczaj nie powodują trwałego uszczerbku na zdrowiu);
niezależne od dawki, o podłożu immunologicznym, genetycznym lub zależnym od płci i wieku.
W praktyce lekarskiej należy brać także pod uwagę inne działania niepożądane leków:
reakcje uczuleniowe;
działanie na płód;
działanie rakotwórcze.
Reakcje uczuleniowe
Są wyrazem nadwrażliwości organizmu na niektóre leki (np. hormony, antybiotyki naturalne, surowice odpornościowe).
Reakcje uczuleniowe mogą być miejscowe (wysypka, pokrzywka) lub ogólne, opóźnione lub natychmiastowe. U osób uczulonych wystąpić mogą objawy ze strony układu nerwowego, układu krążenia i układu oddechowego niemające związku z zasadniczym kierunkiem działania leku.
Działanie na płód
Przed podaniem leku należy zawsze rozważyć, czy zastosowany środek może przenikać do płodu i czy może spowodować działanie teratogenne. Najbardziej niebezpieczny dla płodu jest pierwszy trymestr ciąży. Leki podane w tym czasie mogą spowodować obumarcie zarodka lub jego uszkodzenie prowadzące do powstania wad rozwojowych. Większość leków łatwo przenika przez barierę łożyskową do płodu i może przyczynić się do jego uszkodzenia w każdym okresie życia płodowego.
Działanie rakotwórcze
Właściwości rakotwórcze mogą wykazywać leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne, niektóre sulfonamidy, pochodne kwasu izonikotynowego, środki alkilujące, związki metali - arsenu, chromu, niklu, kobaltu, ołowiu.
Inne aspekty działania leków
Działania toksyczne występują w wyniku przedawkowania leku, czyli przekroczenia maksymalnej dawki leczniczej.
Wskaźnik terapeutyczny, czyli indeks terapeutyczny (IT), określa stosunek między dawką bezpieczną (działającą leczniczo) a dawką, która może wywołać objawy toksyczne. Według Paula Ehrlicha oblicza się go ze wzoru:
IT = Dmax/Dmin
Dmax - maksymalna dawka tolerowana
Dmin - minimalna dawka terapeutyczna
Im wskaźnik jest większy, tym stosowany lek jest bezpieczniejszy.
Efekt farmakologiczny wprowadzonego do organizmu leku zależy od następujących czynników:
wieku;
płci;
masy ciała;
stanu czynnościowego organizmu;
genotypu;
wcześniejszego stosowania tego samego leku.
Z wiekiem zmniejsza się ilość białka enzymatycznego w wątrobie, dlatego eliminacja leków jest zwolniona; zaleca się zatem zmniejszenie w starszym wieku dawki leków: po 64. roku życia o 1/4, a po 80. roku życia o 1/2.
Kobiety zazwyczaj są bardziej wrażliwe na leki niż mężczyźni, może to jednak zależeć od mniejszej masy ciała.
Ze stanów patologicznych wyraźny wpływ nasilający działanie leków mają choroby miąższowe wątroby i nerek przebiegające z ich obniżoną wydolnością, które powodują zmniejszenie eliminacji leków.
Z efektem farmakologicznym związane są zjawiska: tachyfilakcji, tolerancji, kumulacji i lekozależności.
Tachyfilaksja zachodzi wówczas, gdy kolejne podanie leku powoduje słabszy efekt farmakologiczny, a w końcu po następnych podaniach stwierdzamy całkowity brak działania leku. Klasycznym przykładem leku wywołującego tachyfilaksję jest efedryna: kilkakrotne jej zastosowanie w odstępach kilkuminutowych, powoduje coraz mniejsze wzrosty ciśnienia krwi, aż dochodzi do całkowitego braku reakcji organizmu na ten lek.
O tolerancji mówimy wówczas, gdy dla uzyskania tej samej reakcji konieczne jest zwiększenie dawki leku. Tolerancja rozwija się zdecydowanie wolniej od tachyfilaksji. Wyróżnia się tolerancję tkankową i metaboliczną.
Kumulacja to gromadzenie leku w ustroju. Może ona wystąpić wówczas, gdy lek jest podawany w zbyt krótkich odstępach czasowych i organizm nie może całkowicie wyeliminować dawki poprzedniej. Skutkiem tego jest przedłużenie działania leku, zwiększenie siły jego działania, a nawet pojawienie się objawów przedawkowania (objawów toksycznych).
Lekozależność to stan psychiczny i fizyczny, który wynika z interakcji między żywym organizmem a lekiem, manifestujący się m.in. zmianą zachowania i silnym pragnieniem zażywania leku w celu osiągnięcia określonych doznań.
1.3.2. Mechanizmy działania leków
Pojęcie mechanizmu działania leków jest złożone. Mimo wprowadzenia nowoczesnych metod badawczych nie wyjaśniono do dziś mechanizmów działania wielu stosowanych leków.
Przez mechanizm działania leku rozumiemy jego wpływ na żywy organizm, w wyniku którego dochodzi do zmian czynności komórek i tkanek organizmu, a w efekcie do powstania określonego działania farmakologicznego.
Wiele leków wywołuje zmiany czynności komórek, tkanek i narządów organizmu poprzez mechanizm fizykochemiczny, zmieniając np. przepuszczalność błon komórkowych. Tak działają niektóre środki znieczulające ogólnie, które powodują fizykalne zmiany błon komórkowych. Niektóre leki (np. kurara) wywołują zmiany ładunku elektrycznego komórki, porażając mięśnie prążkowane. Lekami, które wywołują zmiany fizykochemiczne komórki, są także związki obniżające napięcie powierzchniowe (detergenty, kwasy żółciowe, saponiny), leki neutralizujące kwas solny żołądka oraz osmotyczne środki przeczyszczające.
Mechanizm biochemiczny działania leku polega na tym, że lek reaguje chemicznie z receptorem, którym jest enzym, koenzym lub substrat. Wynikiem takiej reakcji jest zmiana czynności komórki lub narządu na skutek hamowania lub nasilenia aktywności enzymów.
Niektóre leki hamują aktywność enzymów. Na przykład fizostygmina hamuje aktywność acetylocholinesterazy, w wyniku czego zwiększa się stężenie nierozłożonej przez ten enzym acetylocholiny, która następnie, działając na odpowiednie receptory, zmienia czynność narządów.
Działanie zdecydowanej większości leków jest wynikiem ich wiązania się z receptorami błonowymi, a w przypadku hormonów - z receptorami wewnątrzkomórkowymi ( mechanizm receptorowy ). Leki, łącząc się z receptorami, prowadzą do zmiany procesów metabolicznych zachodzących w komórce, tym samym wpływają na funkcje poszczególnych tkanek i narządów.
Receptory farmakologiczne
Zgodnie z teorią receptorową warunkiem działania leku jest jego reakcja z białkiem komórki (receptorem), w wyniku czego dochodzi do zmian jej czynności.
Receptorem nazywamy swoiste miejsca wiązania się leku z komórką, zazwyczaj na jej powierzchni, a czasem wewnątrz cytoplazmy, które pośredniczą w działaniu leku.
Receptory są przede wszystkim miejscami wiązania się naturalnych, endogennych przekaźników (np. acetylocholiny, adrenaliny, serotoniny), które wpływają na różne funkcje organizmu. Leki "wykorzystują" te same receptory, naśladując działanie endogennych neuroprzekaźników lub hamując ich działanie.
Receptory to wysoko wyspecjalizowane białka, które odbierają informacje ze środowiska zewnątrzkomórkowego i przekazują je do elementów wykonawczych (efektorów) komórki.
Lek, aby zadziałać, musi osiągnąć w tkance efektora odpowiednio wysokie stężenie oraz mieć zdolność wiązania się z receptorem, czyli powinowactwo do receptora (affinity). Powinowactwo leku do receptora określa stopień łączenia się jego cząsteczek z receptorem. Leki o dużym powinowactwie łatwo łączą się z receptorem i mogą wypierać z połączeń z receptorem leki o mniejszym powinowactwie.
Aby lek mógł wpływać na czynność komórek, oprócz powinowactwa musi również aktywować receptor czyli posiadać aktywność wewnętrzną (intrinsic activity).
Związki łączące się z receptorem, czyli mające do niego powinowactwo, nazywamy ligandami.
W wyniku związania się liganda z receptorem może dojść do pobudzenia lub blokowania receptora.
Pobudzenie występuje wówczas, gdy w wyniku interakcji ligand-receptor dochodzi do zmiany konformacji receptora, a w następstwie - do uruchomienia procesów fizykochemicznych. Efektem końcowym tego procesu są zmiany potencjału błonowego komórki lub zmiany procesów metabolicznych komórki albo ekspresji genów.
Blokada następuje wówczas, gdy ligand przyłączy się do receptora, nie zmieniając jednak jego konformacji, ale uniemożliwiając połączenie się endogennego przekaźnika z receptorem i jego pobudzenie.
Ligandy pobudzające receptory nazywamy agonistami, a ligandy blokujące receptory antagonistami.
Antagonista blokując dostęp substancji aktywujących, endogennych lub egzogennych, do receptora, wywołuje określone działanie farmakologiczne.
Antagonista jest lekiem, który ma powinowactwo do receptora, ale nie ma aktywności wewnętrznej. Może on osłabić lub znosić działanie agonisty.
Agonistę cechuje zdolność aktywacji receptora, czyli powinowactwo i aktywność wewnętrzna.
Biorąc pod uwagę budowę oraz biochemiczny mechanizm działania, receptory można podzielić na dwie grupy:
receptory metabotropowe;
receptory jonotropowe.
Pobudzanie receptorów metabotropowych prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia syntezy wtórnego przekaźnika w komórce. Receptorami tego typu są m.in. receptory ?- i ?-adrenergiczne oraz cholinergiczny receptor muskarynowy.
Receptory metabotropowe związane są z wewnątrzbłonową jednostką regulacyjną, tzw. białkiem G, które pośredniczy w aktywacji enzymów błonowych - fosfolipazy C lub cyklazy adenylowej. Z kolei te enzymy biorą udział w syntezie wtórnych przekaźników w komórce. Rolę wtórnych przekaźników pełnią: jony wapnia, trójfosforan inozytolu, diacyloglicerol (DAG) i cykliczny AMP.
Receptory jonotropowe natomiast regulują bezpośrednio przepływ jonów przez kanały jonowe. Receptory jonotropowe występują w OUN, w płytce nerwowo-mięśniowej i zwojach układu autonomicznego; są to np. cholinergiczny receptor nikotynowy, kompleks receptorowy GABA i receptor glutaminergiczny.
Regulacja receptorowa
Niektóre receptory, które są narażone na powtarzające się działanie agonistów, tzn. leków pobudzających, mogą stać się niewrażliwe lub ich liczba może się zmniejszyć - mówimy wówczas o ujemnej regulacji (down-regulation).
Natomiast przy długotrwałym podawaniu antagonistów, tzn. leków blokujących receptory, może dojść do zwiększenia wrażliwości receptorów lub ich liczby. Zjawisko to nazywamy regulacją dodatnią (up-regulation).
Racjonalne łączenie agonisty i antagonisty prowadzi do zjawiska adaptacji receptorów.
1.3.3. Interakcje leków
Interakcja (interferencja) polega na wzajemnym oddziaływaniu na siebie leków w żywym organizmie, tzn. wpływie jednego leku na końcowy wynik działania drugiego, równocześnie stosowanego leku.
Wzajemne oddziaływanie na siebie leków ma bardzo istotne znaczenie w terapii. Z jednej strony może ono spowodować korzystne zwiększenie siły działania farmakodynamicznego podanych równocześnie preparatów leczniczych i w efekcie końcowym poprawić efekt terapeutyczny. Z drugiej strony w wyniku interakcji może dojść do osłabienia lub zniesienia działania jednego leku przez równocześnie stosowany drugi lek.
Wyróżnia się trzy rodzaje interakcji (ryc. 1.10):
farmaceutyczną;
farmakodynamiczną;
farmakokinetyczną.
1.3.3.1. Interakcje farmaceutyczne
Występują podczas przygotowania leku, jeszcze przed podaniem go choremu. Na interakcje farmaceutyczne składają się niezgodności recepturowe fizyczne i chemiczne.
1.3.3.2. Interakcje farmakokinetyczne
Dotyczą wpływu jednego leku na procesy farmakokinetyczne drugiego leku, czyli na jego:
wchłanianie;
wiązanie z białkami;
transport przez błony biologiczne;
biotransformację;
wydalanie.
Rycina 1.10. Interakcje leków (wg Ariensa).
Interakcje w zakresie wchłaniania
Liczne czynniki fizjologiczne i patologiczne modyfikują resorpcję leków w prze- wodzie pokarmowym. Spożywane przez chorego pokarmy i płyny mogą upośledzać wchłanianie leków, np. antybiotyków lub preparatów żelaza. Fosforany obecne w pokarmie mogą tworzyć nierozpuszczalne związki z żelazem i uniemożliwiać wchłanianie tych preparatów. Schorzenia przewodu pokarmowego upośledzają wchłanianie niektórych leków (np. preparatów żelaza). Niektóre leki (sole wapnia, glinu) tworzą chelaty z innymi lekami, np. tetracyklinami naturalnymi, hamując ich wchłanianie z przewodu pokarmowego, czyli w rezultacie znosząc ich biologiczne działanie.
Interakcje w zakresie wiązania z białkami
Leki tworzą wiązania z białkami krwi i tkanek, które są odwracalne. Dzięki takim wiązaniom wiele leków zostaje zatrzymanych w organizmie, w przeciwnym razie szybko uległyby wydaleniu i ich działanie byłoby krótkie. Na wiązanie leków z białkami istotny wpływ ma pH środowiska. Zakwaszenie krwi zwiększa stopień wiązania leków będących słabymi kwasami, a alkalizacja zwiększa stopień wiązania preparatów będących słabymi zasadami. Wzrost temperatury ciała obniża zdolność adsorpcyjną białek osocza.
Przy łącznym podaniu kilku leków może dojść do ich wzajemnego wypierania z połączeń z białkami krwi. Leki podawane w większej dawce lub wykazujące większą zdolność wiązania z białkami wypierają te o mniejszym powinowactwie do białek. Wyparcie leku z wiązań z białkami zwiększa siłę jego działania farmakologicznego, co może nawet prowadzić do wystąpienia objawów przedawkowania leku.
Interakcje w zakresie transportu błonowego
Leki, wpływając na dyfuzję prostą lub transport aktywny, mogą w istotny sposób zmienić transport innych leków przez błony biologiczne.
Do leków zwiększających dyfuzję należą środki pobudzające układ parasympatyczny (parasympatykomimetyki). Pod wpływem tych leków dochodzi do depolaryzacji błon komórkowych. Niektóre leki (glikozydy nasercowe) mogą zmniejszyć przepuszczalność błon komórkowych dla innych leków, przez hamowanie potrzebnej do aktywnego transportu ATP-azy.
Interakcje w zakresie biotransformacji
Dwa leki metabolizowane przez wątrobę mogą wzmagać swą biotransformację, gdy jeden z nich jest induktorem enzymatycznym, lub też hamować biotransformację, gdy jeden z nich zmniejsza aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby. Klasycznym przykładem induktora enzymatycznego jest fenobarbital, który zwiększając aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby, zwiększa metabolizm innych leków, a jednocześnie zmniejsza ich aktywność farmakologiczną.
Interakcje w zakresie wydalania
Główną drogą wydalania leków są nerki. Równoczesne podanie leków, które konkurują ze sobą o ten sam mechanizm transportu kanalikowego, prowadzi do zmniejszenia szybkości wydalania jednego z nich.
Preparaty zwiększające przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe obniżają stężenie innych leków we krwi, zwiększając ich wydalanie.
Zmniejszenie przepływu kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego prowadzi do zatrzymania leku w organizmie oraz przedłużenia siły i czasu jego działania.
Wydalanie leków ulega zahamowaniu w przebiegu niektórych schorzeń związanych z upośledzeniem sprawności wydzielniczej nerek, np. przewlekłego zapalenia kłębuszków nerkowych czy w niewydolności krążenia. W takich stanach leki pozostają dłużej w organizmie. Podanie środków moczopędnych prowadzi do szybszego wydalania innych wydalanych z moczem leków oraz zmniejszenia siły i skrócenia czasu ich działania.
1.3.3.3. Interakcje farmakodynamiczne (koergizm)
Leki zastosowane równocześnie mogą wykazywać działanie lecznicze niezależnie od siebie lub efekt działania jednego z nich może być modyfikowany przez drugi lek. Ich wzajemne oddziaływania manifestują się w postaci synergizmu i antagonizmu.
Antagonizm farmakologiczny
Występuje wtedy, gdy leki działają przeciwnie, powodując w efekcie osłabienie lub całkowite zniesienie działania farmakologicznego.
Wyróżniamy antagonizm konkurencyjny i niekonkurencyjny, funkcjonalny (czynnościowy) i chemiczny.
Zjawisko antagonizmu farmakologicznego znajduje zastosowanie w leczeniu zatruć.
Antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) zachodzi wtedy, gdy dwa leki, agonista i antagonista, współzawodniczą o wiązanie z tym samym receptorem. Agonista i antagonista mają ten sam punkt uchwytu działania, np. atropina (antagonista) znosi działanie acetylocholiny (agonisty receptora cholinergicznego); w tym przypadku acetylocholina, podana w odpowiedniej ilości, może znieść hamujące działanie atropiny.
Antagonizm funkcjonalny (czynnościowy) polega na tym, że dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwny efekt, np. noradrenalina, działając na receptory ?1, wywołuje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia krwi, a papaweryna, działając bezpośrednio na mięśniówkę gładką, rozkurcza naczynia i obniża ciśnienie krwi.
Antagonizm chemiczny polega na tym, że dwa leki reagują ze sobą, tworząc związek o słabszym działaniu lub nieczynny biologicznie; np. w zatruciach jonami metali ciężkich stosuje się związki chelatujące (EDTA lub BAL), a w zatruciu solami baru siarczan sodu (w wyniku reakcji chemicznej powstaje nieaktywny, nierozpuszczalny w wodzie siarczan baru).
Synergizm farmakologiczny
Jest to jednokierunkowe działanie leków. Efekt działania jest wynikiem sumowania się lub potęgowania działania równocześnie podanych leków.
Rozróżniamy synergizm addycyjny i synergizm hiperaddycyjny.
Synergizm addycyjny zachodzi wówczas, gdy efekt działania dwóch lub więcej leków podanych razem jest równy sumie działania poszczególnych składników, np. dotyczy to mieszaniny leków nasennych i mieszaniny leków przeciwbólowych.
Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) występuje wówczas, gdy efekt działania leków podanych razem jest większy niż suma działania poszczególnych składników (tak działają leki mające ten sam kierunek działania, ale różny punkt uchwytu); np. jony wapniowe i glikozydy nasercowe zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego.
Znajomość interakcji leków ma bardzo duże znaczenie kliniczne. Pozwala bowiem z jednej strony uniknąć niepożądanych następstw działania leków, a z drugiej - wykorzystać interakcje w celach leczniczych; wiadomo bowiem że współczesna farmakologia opiera się głównie na polipragmazji, czyli leczeniu skojarzonym.
1.4. Podstawy farmakoekonomiki
Farmakoekonomika zwraca uwagę z jednej strony na minimalizację kosztów leczenia, a z drugiej na maksymalizację korzyści w stosunku do ponoszonych nakładów. Jest częścią ekonomiki ochrony zdrowia mającą na celu optymalizację farmakoterapii oraz analizę relacji pomiędzy kosztami a wynikami alternatywnych metod leczenia.
Dotychczas oceny leków dokonywano, biorąc pod uwagę informacje dotyczące:
bezpieczeństwa ich stosowania oraz skuteczności terapeutycznej;
obecnie dodatkowo bierze się pod uwagę
koszty terapii.
Przeprowadzając analizę farmakoekonomiczną, szuka się odpowiedzi na następujące pytania:
Jaki jest koszt terapii?
Jaki jest przewidywany wynik terapii?
Czy terapia stanowi opłacalną drogę wiodącą do celu?
Czy planowana terapia jest opłacalna w porównaniu z leczeniem alternatywnym?
Wynikami analiz farmakoekonomicznych są zainteresowani wszyscy, którzy decydują o wydawaniu pieniędzy na ochronę zdrowia. Analizy pozwalają na wyciąganie wniosków dotyczących wyników zdrowotnych i ekonomicznych. Wyniki zdrowotne to zmiany w śmiertelności, chorobowości oraz jakości życia, natomiast wyniki ekonomiczne to oszczędności wynikające ze zmniejszenia kosztów choroby.
W ocenie ekonomicznej programów zdrowotnych można się posłużyć następującymi rodzajami analiz farmakoekonomicznych:
analizą minimalizacji kosztów;
analizą efektywności kosztów;
analizą użyteczności kosztów;
analizą wydajności kosztów;
analizą kosztów i konsekwencji;
analizą kosztów choroby, która nie jest zaliczana do kategorii pełnych analiz farmakoekonomicznych.
Do ekonomicznej oceny programów zdrowotnych najczęściej wykorzystuje się trzy spośród wyżej wymienionych typów analiz, tj. analizę efektywności kosztów, analizę użyteczności kosztów oraz analizę kosztów choroby.
Analiza efektywności kosztów
Analiza efektywności kosztów (analiza koszty-efektywność) jest podstawową metodą farmakoekonomiczną stosowaną w ocenie opłacalności procedur medycznych. Ocenia ona koszty w powiązaniu z rezultatami klinicznymi. Jest to analiza porównawcza, polegająca na ocenie kosztów i wyników zdrowotnych zaistniałych w określonym przedziale czasowym dla dwóch alternatywnych terapii leczniczych.
W analizie koszty-efektywność koszty porównywanych interwencji są mierzone w jednostkach monetarnych, a wyniki zdrowotne w jednostkach naturalnych (np. uniknięcie zgonu, zyskane lata życia, uniknięcie zawału itp.).
Przesłanką do podejmowania analizy koszty-efektywność jest maksymalizacja wyników zdrowotnych w ramach dostępnych zasobów finansowych.
Analiza użyteczności kosztów
Jest to rozszerzenie analizy efektywności kosztów przez uzupełnienie jej oceną stanu zdrowia z punktu widzenia odczuć pacjenta. Ocena ta jest wyrażana w jednostkach dodatkowych: QALY (quality-adjusted life-year - lata życia ze skorygowaną jakością), PYLL (potential years of life lost - potencjalnie utracone lata życia) i QoL (quality of life - jakość życia). Jednostki te są także nazywane wskaźnikami użyteczności (utility). Analiza użyteczności kosztów jest typem analizy ekonomicznej zwracającym uwagę nie tylko na ilość, ale także na jakość i preferencje wyników zdrowotnych osiąganych przez realizację programów zdrowotnych.
Analiza kosztów choroby
Analiza kosztów choroby jest nazywana przez specjalistów z zakresu farmakoekonomiki niepełną analizą farmakoekonomiczną, ponieważ nie uwzględnia ona wyników klinicznych, a jedynie skupia się na bezpośrednich i pośrednich kosztach danej jednostki chorobowej.
Głównym celem analizy kosztów choroby jest ustalenie relacji poszczególnych składowych kosztów w strukturze kosztów całkowitych danej jednostki chorobowej. Analiza kosztów choroby daje informację o obciążeniu finansowym społeczeństwa daną jednostką chorobową, a dla decydentów stanowi podstawę podjęcia decyzji, np. o wprowadzeniu programów profilaktycznych.
Ocena jakości życia
Według Światowej Organizacji Zdrowia jakość życia oznacza "indywidualny sposób postrzegania przez jednostkę jej pozycji życiowej w kontekście kulturowym i systemu wartości, w którym żyje, oraz w odniesieniu do zadań, oczekiwań i standardów wyznaczonych uwarunkowaniami środowiskowymi".
W 1990 roku Schipper wprowadził do medycyny klinicznej pojęcie jakości życia zależnej od stanu zdrowia (health-related quality of life - HRQL), która oznacza "czynnościowy efekt choroby i jej leczenia subiektywnie lub obiektywnie odbierany przez chorego".
Subiektywna ocena jakości życia zależnej od stanu zdrowia jest we współczesnej medycynie jednym z najczęściej stosowanych mierników skuteczności zastosowanej terapii. W porównaniu z tradycyjnymi metodami pomiaru skuteczności zastosowania terapii (zmiany paramentów biochemicznych i funkcjonalnych, odsetek wyleczonych, liczba dni wolnych od objawów choroby) dostarcza więcej cennych informacji o wpływie choroby lub zastosowanego leczenia na codzienne funkcjonowanie pacjenta.
Według Siergista i Junge ocena jakości życia dokonywana przez pacjenta obejmuje następujące wymiary:
ogólny (ocena ogólnego stanu zdrowia);
zdrowia fizycznego (ocena kondycji fizycznej wynikającej z procesów chorobowych; bierze się pod uwagę rodzaj i ciężkość objawów chorobowych);
zdrowia psychicznego (ocena dobrostanu psychicznego; bierze się pod uwagę obecność lęku i depresji oraz sprawność funkcji poznawczych);
zdrowia społecznego (ocena zakresu interakcji i więzi społecznych).
Ocenie jakości życia służą odpowiednie kwestionariusze. Wyróżnia się dwa typy kwestionariuszy:
ogólne, które pozwalają na wielowymiarową ocenę jakości życia, bez koncentrowania się na jednym, wybranym obszarze (dlatego kwestionariusze ogólne można stosować w każdej jednostce chorobowej);
szczegółowe, które mogą dotyczyć oceny danej jednostki chorobowej, specyficznej populacji lub zespołu objawów; ograniczają się do badania wybranych aspektów jakości życia, np. funkcji poznawczych lub liczby występujących objawów chorobowych.
Wzrastająca liczba prowadzonych analiz farmakoekonomicznych (najwięcej analiz dotyczy chorób układu krążenia, układu oddechowego, chorób psychicznych i chorób metabolicznych) potwierdza dynamiczny rozwój tej dziedziny wiedzy.
