? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. farm. Jolanta B. Zawilska

Wydawca: Marta Diana Rozwadowska

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Katarzyna Bury-Słabicka

Producent: Anna Badura

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek

Projekt okładki i stron tytułowych: Sabina Bicz

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (wyd. I)

Warszawa 2022

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22512-4

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.032

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: [email protected]

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: [email protected]

Przedmowa

"Farmakologia w zdaniach" to cykl podręczników krok po kroku przybliżających zagadnienia z zakresu farmakologii poprzez rozwiązywanie zadań dotyczących podstawowych właściwości leków oraz problemów terapeutycznych związanych z doborem leków dla pacjentów biorącym pod uwagę nie tylko ich chorobę podstawową, lecz także dodatkowe wymagania i obciążenia.

Dotychczas w cyklu tym ukazały się następujące pozycje:

1. Farmakologia w zadaniach. Receptura i postacie leków.

2. Farmakologia w zadaniach. Farmakologia ogólna i kliniczna.

3. Farmakologia w zadaniach. Leki układu autonomicznego i krążenia.

Obecnie przekazujemy Czytelnikom część czwartą, poświęconą lekom wpływającym na układ nerwowy obwodowy i ośrodkowy, zatytułowaną "Farmakologia w zadaniach. Leki układu nerwowego i leczenie bólu".

Zadania mają na celu ugruntowanie i uporządkowanie zdobytej wiedzy z zakresu leków stosowanych w chorobach układu nerwowego - przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych i przeciwdrgawkowych. Podręcznik obejmuje również zadania z zakresu leczenia chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera, stanowiącej coraz częstszy problem, z którym stykają się nie tylko neurolodzy, lecz także lekarze innych specjalności. Obszerna część książki poświęcona jest lekom stosowanym w leczeniu bólu o różnym natężeniu i różnego pochodzenia. Autorzy starali się ująć zagadnienia w sposób możliwie najprostszy, aby ułatwić zrozumienie zawiłych zagadnień z tej dziedziny.

Autorzy podręcznika to wieloletni nauczyciele akademiccy, starający się na co dzień przybliżać zagadnienia z zakresu mechanizmów i efektów działania leków studentom kierunków medycznych i farmaceutycznych. Do grona autorów zaangażowanych w tworzenie poprzednich części cyklu dołączył tym razem nauczyciel farmakologii oraz lekarz - Wojciech Łężak pracujący na co dzień na Oddziale Psychiatrycznym i w Poradniach Zdrowia Psychicznego. Dzięki jego udziałowi w powstawaniu obecnego podręcznika omawiane w tej części zagadnienia i przypadki kliniczne mają odbicie w rzeczywistości i dotyczą problemów, z którymi w przyszłości niemal każdy lekarz czy farmaceuta może się spotkać.

Dr n. med. Małgorzata Berezińska

Dr hab. n. med. Anna Wiktorowska-Owczarek

Rozdział 1TRANSPORT LEKÓW DO OUNMałgorzata BerezińskaAnna Wiktorowska-Owczarek

ZADANIE 1. Bariera krew-mózg (BKM; blood-brain barier, BBB).

a) Nazwij zaznaczone na rycinie 1.1 elementy bariery krew-mózg (wpisz w puste kwadraty) oraz określ, jakie rodzaje transportu przez tę barierę wskazują strzałki.

b) Jakie cechy mają związki, które przechodzą swobodnie przez barierę krew-mózg? Która ze strzałek wskazuje ten rodzaj transportu?

c) W jaki sposób mogą przechodzić przez tę barierę związki o właściwościach innych, niż wymienione w punkcie b)?

ZADANIE 2. Transport leków przez barierę krew-mózg (BKM).

Który z poniższych leków (w każdej parze) przechodzi przez barierę krew-mózg?

Efedryna - pseudoefedryna

Skopolamina - butylobromek skopolaminy

Dopamina - lewodopa

ZADANIE 3. Transport leków przez barierę krew-mózg (BKM).

Którymi drogami pokazanymi w zadaniu 1 przechodzą przez barierę krew-mózg leki wymienione w tabeli?

Tabela 1.1. Sposoby transportu leków przez barierę krew-mózg

Lek

Droga penetracji do mózgu

Gabapentyna

L-DOPA

Podtlenek azotu

Tiopental

ZADANIE 4. Działanie na OUN leków i innych substancji, które nie przechodzą przez barierę krew-mózg.

Część OUN nie jest chroniona barierą krew-mózg, co pozwala na działanie na nią związków, które przez BKM nie przechodzą.

a) Jaka to część OUN i za co jest odpowiedzialna?

b) Podaj przykłady leków, których efekt leczniczy jest związany z działaniem na tę część OUN.

c) Podaj przykłady leków, których działania niepożądane są związane z działaniem na tę część OUN, oraz innych związków, które mogą działać na tę część OUN.

ZADANIE 5. Udział P-glikoproteiny w przechodzeniu leków przez barierę krew-mózg.

P-glikoproteina pełni rolę takiego dozorcy przy BKM, który nie przepuszcza przez nią niepożądanych substancji. W tabeli 1.2 przedstawiono substraty dla glikoproteiny P oraz jej inhibitory i induktory.

Opisz efekt, jaki może wystąpić po jednoczesnym zastosowaniu przez pacjenta substratu i inhibitora lub substratu i induktora.

Tabela 1.2. Efekt interakcji na poziomie glikoproteiny P na poziomie BKM

Substraty

Inhibitor

Efekt podania substratu łącznie z inhibitorem lub induktorem glikoproteiny P

Cetyryzyna

Citalopram

Dezypramina

Loperamid

Rysperydon

Trazodon

Werapamil

Chinidyna

Cyklosporyna

Induktor

Ryfampicyna

ZADANIE 6. Ośrodkowe działanie loperamidu.

Mężczyzna, który od kilku miesięcy przyjmuje 2 razy dziennie werapamil z powodu migotania przedsionków, zażył z powodu biegunki maksymalną dawkę loperamidu na dobę - 16 mg. Wieczorem pacjent czuł się ospały, zdezorientowany i miał znacznie zwolniony oddech.

Co mogło być przyczyną takiego stanu pacjenta?

Rozdział 2OGÓLNE INFORMACJE O NEUROPRZEKAŹNIKACHAnna Wiktorowska-OwczarekMałgorzata Berezińska

ZADANIE 1. Rodzaje neuroprzekaźników w OUN i potencjalne punkty uchwytu dla leków.

Neuroprzekaźniki w OUN funkcjonują jako przekaźniki informacji między neuronami. Można je podzielić na hamujące i pobudzające.

a) Podaj przykład dla każdej grupy neuroprzekaźników.

Rycina 2.1. Rodzaje neuroprzekaźników w OUN

b) Neuroprzekaźniki wpływają (najczęściej je pobudzają) na receptory. Neuroprzekaźniki wraz z receptorami, na które oddziałują, oraz enzymami biorącymi udział w ich syntezie i degradacji, tworzą układy. Zatem:

Jeśli podamy lek, który zwiększy poziom neuroprzekaźników hamujących w szczelinie synaptycznej, to pobudzimy czy zahamujemy neurotransmisję?

Jeśli podamy lek, który zablokuje receptory postsynaptyczne dla neuroprzekaźników pobudzających, to pobudzimy czy zahamujemy neurotransmisję?

c) Gdybyś chciał opracować lek pobudzający neurotransmisję, to jakie mógłby mieć punkty uchwytu?

d) Gdybyś chciał opracować lek hamujący neurotransmisję, to jakie mógłby mieć punkty uchwytu?

ZADANIE 2. Powstawanie neuroprzekaźników w OUN i potencjalne punkty uchwytu dla leków.

Neuroprzekaźniki powstają i działają m.in. w OUN. Poniższy schemat przedstawia szlaki biosyntezy GABA i glutaminianu i powiązanie między nimi.

a) Który ze związków jest agonistą receptora NMDA? Glutamina, czy glutaminian?

Rycina 2.2. Szlaki biosyntezy GABA i glutaminianu

b) Na podstawie ryciny 2.2 uzupełnij zdania:

Neuroprzekaźnik pobudzający - glutaminian - powstaje w cyklu Krebsa z .... Może też powstać z ... przy udziale glutaminazy (G).

Neuroprzekaźnik hamujący - kwas ?-aminomasłowy (GABA) powstaje z ... przy udziale enzymu dekarboksylazy glutaminianu (GAD).

c) Czy zauważasz na rycinie możliwe punkty uchwytu dla leków?

ZADANIE 3. Transportery neuroprzekaźników.

Neuroprzekaźniki we wnętrzu neuronu są magazynowane w pęcherzykach synaptycznych i uwalniane do synapsy dzięki fuzji pęcherzyka z błoną presynaptyczną, a po wywarciu działania biologicznego usuwane różnymi drogami ze szczeliny synaptycznej. Niektóre spośród neuroprzekaźników przy udziale specjalnych białek, nazywanych transporterami są wychwytywane i transportowane zwrotnie do neuronu presynaptycznego. Transportery odpowiedzialne za ten mechanizm są punktami uchwytu dla leków psychotropowych.

Dopisz w tabeli nazwę transportera, na który działa lek stosowany u pacjenta oraz neuroprzekaźnik przenoszony przez ten transporter.

Tabela 2.1. Transportery neuroprzekaźników

Pacjent

Neuroprzekaźnik

Transporter

45-letnia kobieta z napadami ogniskowymi padaczki, bez utraty świadomości, u której leczenie karbamazepiną, a następnie kwasem walproinowym i połączeniu obu leków okazało się nieskuteczne. Pacjentka była uczulona na lamotryginę. W leczeniu zastosowano tiagabinę.

8-letni chłopiec, u którego jako element leczenia ADHD włączono atomoksetynę.

10-letnia dziewczynka z ADHD, u której z powodu nieskuteczności postępowania psychologicznego, edukacyjnego i społecznego dołączono do leczenia metylofenidat.

50-letnia kobieta z depresją o umiarkowanym nasileniu - lekarz psychiatra przepisał jej escitalopram.

ZADANIE 4. Metabolizm neuroprzekaźników jako punkt uchwytu leków.

Jednym ze sposobów działania leków jest hamowanie metabolizmu neuroprzekaźników, przykładem tego jest hamowanie monoaminooksydazy (MAO).

a) Które z poniższych neuroprzekaźników są substratami dla MAO-A, a które dla MAO-B? Zakreśl je.

acetylocholina

dopamina

GABA

glutaminian

histamina

noradrenalina

serotonina

b) Podaj przykłady leków, które są inhibitorami MAO-A, lub MAO-B i ich wskazania do stosowania.

Rozdział 3ACETYLOCHOLINA (ACH) I JEJ RECEPTORYAnna Wiktorowska-OwczarekMałgorzata Berezińska

ZADANIE 1. Szlaki cholinergiczne w OUN.

W tabeli 3.1 przedstawiono najważniejsze szlaki cholinergiczne w mózgu.

Dopasuj do każdego szlaku funkcje, w których bierze udział oraz choroby, które mogą być konsekwencją zaburzenia jego działania.

Tabela 3.1. Najważniejsze szlaki cholinergiczne w mózgu

Początek szlaku

Docelowa część mózgu

Funkcja szlaku

Choroba związana z zaburzeniem funkcjonowania szlaku

Jądra podstawy przodomózgowia

Hipokamp

Kora mózgowa

Pień mózgu

Wzgórze

Udział w regulacji snu i czuwania

X

Jądra podstawy mózgu

X

X

ZADANIE 2. Metabolizm (anabolizm i katabolizm) acetylocholiny (ACh).

Niektóre etapy metabolizmu ACh stanowią punkty uchwytu dla leków, dlatego warto poznać szczegółowo jego przebieg, szczególnie katabolizmu ACh.

a) Podaj pełne nazwy enzymów biorących udział w syntezie i katabolizmie ACh oraz lokalizację tych reakcji.

Tabela 3.2. Szlak biosyntezy ACh

acetyloCoA + cholina

CAT

Acetylocholina

Miejsce biosyntezy

?

Tabela 3.3. Szlak katabolizmu ACh

ACh

AChE

?

octan + cholina

Miejsce katabolizmu przy udziale AChE ...

BuChE*

?

octan + cholina

Miejsce katabolizmu przy udziale BuChE ...

* określany też jako pseudocholinoesteraza

ZADANIE 3. Leki hamujące AChE.

Inhibitory AChE są wykorzystywane jako leki pobudzające układ przywspółczulny (omówione w książce LUAiK w rozdz. 9). Są to leki, które zwiększają poziom ACh w płytce motorycznej, czyli aktywują także układ somatyczny. Mogą one działać także ośrodkowo.

W tabeli 3.4 znajdują się 3 kolumny, w pierwszej jest miejsce na wskazania do stosowania leku, w drugiej miejsce na lek, a w trzeciej miejsce działania leku.

Uzupełnij tabelę.

Tabela 3.4. Zastosowanie inhibitorów cholinoesteraz

Wskazanie

Lek

Miejsce działania (synapsa neuronalna, synapsa w płytce motorycznej); AChE/BuChE

Leczenie objawowe Myasthenia gravis

Edrofonium

AChE i BuChE

Donepezil

Leczenie choroby Alzheimera

AChE; modulacja receptorów nikotynowych i zwiększenie uwalniania ACh do synapsy

Neostygmina

Leczenie zatrucia atropiną

ZADANIE 4. Charakterystyka receptorów cholinergicznych.

Receptory cholinergiczne, na które działa ACh, należą do dwóch typów - M i N.

a) Rozszyfruj skróty M i N na rycinie 3.1 i w tabeli 3.5. Określ lokalizację tych receptorów w tabeli 3.5.

b) Uzupełnij rycinę 3.1, określając, do jakich typów należą receptory, przez które działa ACh.

c) Zarówno receptor M, jak i N można podzielić bardziej szczegółowo. Uzupełnij rycinę 3.1 oraz tabelę 3.6 pozostałymi informacjami o receptorach cholinergicznych.

Rycina 3.1. Typy receptorów dla acetylocholiny

Tabela 3.5. Receptory cholinergiczne

Rodzaj receptora

M

N

Typ receptora (uzupełnij)

Lokalizacja

presynaptyczna

postsynaptyczna

Rycina 3.2. Efekty pobudzenia receptorów cholinergicznych

Tabela 3.6. Receptory cholinergiczne - muskarynowe

Klasy receptorów (uzupełnij)

M2

M4

M1

M3

M5

Lokalizacja

presynaptyczna

postsynaptyczna

ZADANIE 5. Działania nikotynowe i muskarynowe acetylocholiny.

Henry Dale podzielił działania acetylocholiny na dwa rodzaje - nikotynowe i muskarynowe, w zależności od tego, jaki alkaloid roślinny był w stanie wywołać dany efekt. Później ustalono, że nikotyna i muskaryna działają na różne typy receptorów cholinergicznych i nazwano różne typy receptorów od nazwy działającego na nie alkaloidu.

a) Określ, które z zaznaczonych na rycinie działań acetylocholiny to działania nikotynowe, a które muskarynowe.

Rycina 3.3. Nikotynowe i muskarynowe działania acetylocholiny

b) Efekty których działań acetylocholiny są łatwe do przewidzenia, a które są trudne do przewidzenia i dlaczego tak jest?

ZADANIE 6. Acetylocholina jako lek.

Acetylocholina to neuroprzekaźnik, który wywiera działanie poprzez dwa typy receptorów, które są zlokalizowane w wielu miejscach organizmu. Jednak jako lek praktycznie nie jest stosowana.

a) Dlaczego acetylocholina jest rzadko stosowana jako lek? Podaj przyczyny:

- farmakokinetyczną,

- farmakodynamiczną.

b) W tabeli 3.7 wymień wskazania do stosowania acetylocholiny, przy każdym wskazaniu określ drogę podania ACh. Czy w wymienionych wskazaniach wywiera ona działanie miejscowe, czy ogólnoustrojowe? W zadaniu tym pomoże Ci LUAiK, rozdz. 18, zad. 3.

Tabela 3.7. Wskazania do stosowania ACh jako leku

Wskazanie

Droga podania

Działanie miejscowe czy ogólnoustrojowe

ZADANIE 7. Punkty uchwytu dla leków/związków w nikotynowej synapsie cholinergicznej.

Rycina 3.4. Punkty uchwytu dla leków w nikotynowej synapsie cholinergicznej

Na podstawie ryciny 3.4 podaj punkt uchwytu i określ sposób działania leków/związków wyszczególnionych w tabeli. Określ miejsce działania leku/związku, czyli czy jest to wpływ na synapsę nerwowo-mięśniową, czy raczej w zwojach wegetatywnych. Podaj, czy to działanie odpowiada za efekt niepożądany, czy pożądany (jest podstawą wskazania do stosowania tego leku).

Tabela 3.8. Leki/związki działające w obrębie nikotynowej synapsie cholinergicznej

Lek

Podaj punkt uchwytu i określ, czy hamuje, czy pobudza

Płytka motoryczna/zwoje wegetatywne

Wskazanie/działanie niepożądane

Ciprofloksacyna

Galantamina

Gentamycyna

Klarytromycyna

Jony magnezowe

Nikotyna

Pankuronium

Pirydostygmina

Sukcynylocholina

Toksyna botulinowa

Wareniklina