Farmakoterapia zaburzeń seksualnych - Andrzej Depko, Marcin Wełnicki, Artur Mamcarz

1. Biologiczne i patofizjologiczne podstawy zaburzeń erekcji prącia -Marcin Wełnicki,Artur Mamcarz

Wprowadzenie

"Prącie" i "erekcja" to terminy medyczne, z którymi nasi pacjenci oswajają się powoli. Aby uniknąć niedomówień, warto zawczasu upewnić się, czy nasz pacjent zna znaczenie takich słów, jak erekcja czy ejakulacja. Niestety, czasami nawet termin "wzwód" powoduje konsternację, a część naszych pacjentów opisuje zaburzenia erekcji w znacznie prostszy, techniczny sposób. Być może niekiedy taka rozmowa jest dobrym pretekstem do uzupełnienia wiedzy naszych pacjentów w zakresie biologii. Jednak jeśli mamy jednocześnie leczyć i edukować, warto wcześniej samemu przypomnieć sobie pewne fakty z zakresu anatomii, fizjologii i patofizjologii.

Anatomia, fizjologia, patofizjologia

Sięgnijmy więc po podręcznik anatomii i przypomnijmy sobie, że penis, zwany też prąciem, członkiem (język polski jest w zakresie tego nazewnictwa bogaty), jest zbudowany z trzech walcowatych tworów: dwóch ciał jamistych, leżących po stronie górnej, oraz nieparzystego ciała gąbczastego, położonego pośrodku od spodu prącia. Te trzy struktury są ze sobą ściśle związane tkanką łączną. Za wzwód i usztywnienie prącia odpowiadają ciała jamiste. Warto pamiętać, że mają one wspólną ścianę styczną - tzw. przegrodę prącia, i komunikują się za pomocą szczelin w tej przegrodzie. Oba ciała jamiste tworzy swoista tkanka jamista objęta bardzo mocną błoną białawą. Ku tyłowi ciała jamiste rozdzielają się, tworząc dwie odnogi, silnie zrośnięte z okostną kości łonowej i kulszowej. W okolicy żołędzi oba ciała jamiste również rozdzielają się, choć w tym miejscu nieznacznie. W trakcie erekcji stanowią dla żołędzi prącia mocne, sztywne oparcie.

W podłużnym rowku pomiędzy ciałami jamistymi, od dołu, leży część właściwa ciała gąbczastego. Tylny koniec ciała gąbczastego, zwany opuszką prącia, jest od góry przymocowany do przepony moczowo-płciowej, a od dołu pokryty mięśniem opuszkowo-gąbczastym (pełni ważną funkcję w procesie wytrysku nasienia). Przez ciało gąbczaste przebiega cewka moczowa. Przedni koniec ciała gąbczastego rozszerza się znacznie, tworząc żołądź prącia.

W ciałach jamistych dominuje tkanka mięśniowa, znacznie mniej jest w nich tkanki łącznej, głównie sprężystej. System beleczek w jamie obu ciał jamistych komunikuje się. Krew wypełniająca naczynia jamiste w trakcie erekcji pochodzi głównie z tętnic głębokich prącia, w mniejszym stopniu z tętnic grzbietowych prącia. Zarówno tętnice głębokie, jak i grzbietowe prącia odchodzą od tętnicy sromowej wewnętrznej, ta zaś od tętnicy biodrowej wewnętrznej.

W trakcie wzwodu dochodzi do "zalania" tkanki jamistej krwią tętniczą, rozluźnienia mięśniówki gładkiej w beleczkach ciał jamistych oraz zahamowania odpływu żylnego, prawdopodobnie głównie poprzez uciśnięcie naczyń żylnych przez napiętą błonę białawą, być może również częściowo w związku ze specyficzną budową niektórych naczyń żylnych prącia, wyposażonych we wstawki lejkowate. Warto zauważyć, że w obrębie krwiobiegu czynnościowego prącia (vasa publica) nie ma naczyń włosowatych, a krew tętnicza z ciał jamistych odbierana jest bezpośrednio przez naczynia żylne.

W stanie spoczynku (membrum mortum) tętniczki odpowiadające za wypełnienie ciał jamistych są więc obkurczone, podobnie jak mięśniówka gładka beleczek ciał jamistych. Jest to efekt tonicznej aktywności układu współczulnego (zwoje na poziomie dolnych segmentów lędźwiowych oraz zazwojowe gałązki nerwu podbrzusznego). Głównym neuromediatorem zaangażowanym w utrzymywanie prącia w stanie spoczynku jest noradrenalina, a receptorem - receptor ?1.

Wzwód prącia w odpowiedzi na bodźce mechaniczne jest związany z aktywnością przywspółczulnego ośrodka erekcji, zlokalizowanego w odcinku krzyżowym rdzenia. Warto zaznaczyć, że wzwód prącia w odpowiedzi na bodźce mechaniczne jest również zachowany u pacjentów z poprzecznym uszkodzeniem rdzenia. W zakresie aktywności przywspółczulnej, prowadzącej do rozszerzenia naczyń tętniczych i rozluźnienia mięśniówki, kluczowa jest aktywność neuronów nieadrenergicznych, niecholinergicznych (non-adrenergic, non-cholinergic - NANC). Kluczowym neuroprzekaźnikiem tego procesu jest tlenek azotu - neurogenny, wydzielany z zakończeń nerwów i aktywujący jako drugi przekaźnik cykliczny guanozyno-3',5'-monofosforan (cyclic guanosine monophosphate - cGMP), oraz tlenek azotu uwalniany z komórek śródbłonka (na skutek aktywacji receptorów M poprzez acetylocholinę). W mechanizmie wzwodu, w dalszych jego fazach, istotną rolę odgrywają również wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide - VIP), adenozyna oraz prostacyklina. Znaczenie tlenku azotu (nitric oxide - NO) oraz cGMP na poziomie komórkowym w powstawaniu erekcji prącia omówiono dokładnie w rozdziale 3 (patrz ryciny 3.1 i 3.2).

Warto zaznaczyć, że w pierwszej fazie wzwodu ciśnienie krwi w ciałach jamistych jest początkowo niższe niż wartość rozkurczowa ciśnienia tętniczego, w kulminacyjnym momencie osiąga jednak wartość przekraczającą z reguły 150 mm Hg.

Opisany powyżej rdzeniowy ośrodek erekcji pozostaje pod stałym hamującym wpływem ośrodków wyższych. Wystąpienie erekcji jest na tym poziomie zależne do współpracy neuronów wielu obszarów mózgowia: kory, hipokampu, układu limbicznego oraz pnia mózgu. Aktywność różnych ośrodków jest związana z odmiennymi wzorcami erekcji.

Erekcja psychogenna występuje pod wpływem bodźców erotycznych, u człowieka głównie wzrokowych (także wyobraźni). Dla tego wzorca erekcji kluczowa jest aktywność jąder przyśrodkowych ciała migdałowatego. Pobudzeniu ulega także przyśrodkowe pole przedwzrokowe międzymózgowia, którego aktywność jest niezbędna dla podtrzymania erekcji w trakcie aktu seksualnego. Warto przypomnieć, że ten obszar mózgowia jest pobudzany przez neurony dopaminergiczne, pozostaje również pod hamującym wpływem kory przedczołowej.

Erekcja odruchowa rdzeniowa (kontaktowa) to najprostszy schemat erekcji, związany z aktywnością ośrodka rdzeniowego i inicjowany pobudzeniem mechanicznym prącia.

Erekcja spontaniczna jest niezależna od pobudzenia seksualnego czy bodźców erotycznych, a wynika ze spontanicznej aktywności zstępujących szlaków oksytocynergicznych. Szczególną formą erekcji spontanicznej jest erekcja towarzysząca fazie snu REM (rapid eye movement). Podczas tej fazy snu dochodzi do zmniejszenia aktywności neuronów serotoninergicznych, co odhamowuje ośrodek rdzeniowy erekcji.

Z praktycznego i diagnostycznego punktu widzenia, jak również w celu zrozumienia działań niepożądanych niektórych leków stosowanych w psychiatrii, warto zapamiętać, że w ośrodkowej regulacji erekcji kluczową rolę odgrywają dwie projekcje zstępujące:

- hamująca projekcja serotoninergiczna (z jądra ciemnego szwu oraz jądra olbrzymiokomórkowego mostu),

- pobudzająca projekcja oksytocynergiczna (z jądra przykomorowego podwzgórza).

Projekcja serotoninergiczna wywiera stały, hamujący wpływ na ośrodek rdzeniowy erekcji. Projekcja oskytocynergiczna odgrywa kluczową rolę w erekcji spontanicznej, nie zależy od bodźców erotycznych, ale od stężenia androgenów. Brak erekcji towarzyszącej fazie snu REM jest czułym wskaźnikiem diagnostycznym wskazującym na obwodowe, a nie ośrodkowe, mechanizmy zaburzeń erekcji. Najczęściej do tych przyczyn należą miażdżyca naczyń tętniczych oraz neuropatia obwodowa układu autonomicznego, te z kolei towarzyszą przede wszystkim nadciśnieniu tętniczemu, dyslipidemii, cukrzycy i chorobie wieńcowej.

Podsumowanie

Dla wszystkich wymienionych schorzeń istotną kwestią jest zaburzenie funkcji komórek śródbłonka, w tym również upośledzenie syntezy NO. Ta wzajemna zależność patofizjologiczna tłumaczy, dlaczego zaburzenia erekcji mogą być zarówno konsekwencją wymienionych chorób, jak i wczesnym rewelatorem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Piśmiennictwo 1. Bochenek A., Reicher M. Anatomia człowieka. Tom II. Wyd. VIII. PZWL, Warszawa 1998. 2. Dadej R. Zaburzenia erekcji - fizjologia, epidemiologia, patofizjologia, diagnostyka i leczenie. Przew Lek 2001; 4: 106-111. 3. Lakin M., Wood H. Erectile dysfunction. Cliveland Clinic. Center of Continuos Education. https://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/endocrinology/erectile-dysfunction/. 4. Traczyk Z., Trzebski A. (red.). Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wyd. III zmienione i uzupełnione. PZWL, Warszawa 2001.

2.Strategia farmakologiczna dla pacjentów z zaburzeniami erekcji prącia -Marcin Wełnicki,Artur Mamcarz

Wprowadzenie

Do lekarza zgłasza się mężczyzna z prośbą o pomoc. Od pewnego czasu cierpi na zaburzenia erekcji. Dolegliwość ta powoduje u niego frustrację i wpływa negatywnie na jakość jego związku. Mężczyzna cierpi, a rolą lekarza jest przecież niesienie ulgi w cierpieniu. Czy w opisanym przypadku, wystawiając receptę na jeden z powszechnie dostępnych leków stosowanych w terapii zaburzeń erekcji, lekarz wywiązuje się ze swojej roli?

Różne scenariusze kliniczne

Odpowiedź brzmi: to zależy. Może się przecież okazać, że jest to już kolejna wizyta tego mężczyzny w naszym gabinecie, wiemy już o przyczynach jego przypadłości wszystko, co powinniśmy wiedzieć, i nie pozostaje nam nic innego, jak wystawić odpowiednią receptę. Może się jednak również okazać, że widzimy danego pacjenta po raz pierwszy, a wówczas powinniśmy zebrać standardowy wywiad lekarski, uzyskać informacje na temat chorób współistniejących oraz stosowanych przewlekle leków. Jeśli rzeczony mężczyzna należy do grupy określanej roboczo jako "dotychczas nieleczący się", warto rozważyć, czy zgłaszane przez niego zaburzenia erekcji (erectile dysfunction - ED) nie stanowią sygnału, że jednak leczenie jest potrzebne. Wiemy już, że z ED najczęściej współistnieją:

- nadciśnienie tętnicze,

- cukrzyca,

- miażdżyca, przede wszystkim choroba wieńcowa i miażdżyca tętnic obwodowych.

Warto jednak także rozważyć współwystępowanie klasycznych dla powyższych schorzeń czynników ryzyka, tj. dyslipidemii, otyłości i nikotynizmu. Zgłoszenie przez pacjenta ED (lub potwierdzenie ich występowania w trakcie zbierania ogólnego wywiadu lekarskiego) powinno więc w pierwszej kolejności skłonić nas do wykluczenia bądź potwierdzenia współistnienia wyżej wymienionych schorzeń oraz weryfikacji schematów leczenia i ich skuteczności, jeśli wyżej wymienione schorzenia są już rozpoznane. Przypomnijmy, że ED są nie tylko konsekwencją nadciśnienia tętniczego, cukrzycy czy miażdżycy, lecz także są uznawane za wczesny rewelator chorób układu sercowo-naczyniowego.

Należy pamiętać, że ED mogą występować jako działanie niepożądane niektórych grup leków. Wśród farmaceutyków upośledzających sprawność seksualną mężczyzn wymienia się między innymi:

- cymetydynę,

- leki przeciwpsychotyczne, antydepresyjne i anksjolityki,

- centralnie działające leki hipotensyjne (klonidyna, rezerpina, metyldopa),

- ?-adrenolityki (zwłaszcza nieselektywne, starszej generacji),

- cholinolityki,

- diuretyki, przede wszystkim należące do grupy tiazydów i tiazydopodobnych oraz antagonistów aldosteronu.

W licznych publikacjach dotyczących przede wszystkim leków starej generacji zwracano uwagę na możliwość występowania ED również w przypadku stosowania antagonistów wapnia, fibratów czy statyn. Spośród powszechnie stosowanych leków hipotensyjnych działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów wapnia jest jednak najczęściej uznawane za przynajmniej obojętne względem ED, podczas gdy sartany uważane są za leki potencjalnie poprawiające jakość erekcji u mężczyzn z ED i nadciśnieniem tętniczym. Jeśli natomiast sięgniemy po wytyczne dotyczące farmakoterapii nadciśnienia tętniczego zauważymy, że od wielu lat substancją zalecaną jako lek pierwszego wyboru w terapii nadciśnienia tętniczego u pacjentów z ED jest nebiwolol, ?-adrenolityk III generacji, którego dodatkowy efekt działania powoduje wzrost stężenia tlenku azotu. Być może więc obserwacje poczynione przez Jacksona ponad dekadę temu, jakoby terapia hipotensyjna mogła odpowiadać za 20% przypadków ED, nie są aktualne w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie w ostatnich latach. Wiele zmieniło się również w zasadach farmakoterapii cukrzycy typu 2 - dysponujemy obecnie nowymi klasami leków, o których w kontekście ED wciąż wiemy niewiele, chociaż sugeruje się korzystny wpływ leków inkretynowych w tym zakresie. Wydaje się jednak, że na podstawie zgromadzonych danych dotyczących koincydencji ED i różnych schorzeń oraz związku występowania ED z poszczególnymi schematami farmakoterapii chorób przewlekłych można zaproponować algorytm decyzyjny, który będzie pomocny w podejmowaniu strategicznych decyzji terapeutycznych (rycina 2.1).

Podsumowanie

Wybór optymalnej strategii terapeutycznej dla pacjenta z zaburzeniami erekcji wymaga spokojnej analizy konkretnej sytuacji klinicznej, rozważenia wszystkich "za" i "przeciw" włączeniu wybranych metod leczenie ED. Powinna to być "terapia szyta na miarę" konkretnego pacjenta. Warto także skorzystać z okazji i sprawdzić, czy typowe schorzenia współwystępujące z ED są leczone optymalnie.

Piśmiennictwo 1. Altabas V., Altabas K. DPP-4 inhibition improves a sexual condition? Med Hypotheses 2015; 85: 124-126. 2. Dęmbe K., Jasik M., Mrozikiewicz-Rakowska B. i wsp. Wpływ niektórych leków na występowanie zaburzeń erekcji u pacjentów z cukrzycą. Seksuol Pol 2010; 8: 20-25. 3. Jackson G., Boon N., Eardley I. i wsp. Erectile dysfunction and coronary artery disease prediction: evidence-based guidance and consensus. Int J Clin Pract 2010; 64: 848-857. 4. Kaminetsky J. Epidemiology and pathophysiology of male sexual dysfunction. Int J Impot Res 2008; 20: 3-10. 5. Lakin M., Wood H. Erectile dysfunction. Cliveland Clinic. Center of Continuos Education. https://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/endocrinology/erectile-dysfunction/. 6. Manolis A.J., Doumas M., Viigimaa M. i wsp. Hypertension and sexual dysfunction. Chor Serca Naczyń 2007; 4: 65-69. 7. Shiri R., Koskimaki J., Hakkinen J. i wsp. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007; 19: 208-212. 8. Trocóniz I.F., Tillmann C., Staab A.J. i wsp. Tadalafil population pharmacokinetics in patients with erectile dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 583-590. 9. Yuan P., Ma D., Gao X. i wsp. Liraglutide ameliorates erectile dysfunction via regulating oxidative stress, the RhoA/ROCK pathway and autophagy in diabetes mellitus. Front Pharmacol 2020; 11: 1257.