8.1. Definicja dysmorfologii i zespołu dysmorficznego
Termin dysmorfologia po raz pierwszy został użyty w 1960 roku przez dr. Dawida W. Smitha (1926-1981), wybitnego amerykańskiego pediatrę, endokrynologa i genetyka klinicznego z Seattle. W ten sposób dr Smith zdefiniował nową dyscyplinę medyczną zajmującą się badaniem wad wrodzonych i zespołów dysmorficznych, będącą połączeniem pediatrii, genetyki, teratologii i embriologii. W 1970 roku doktor Smith wydał pierwszy, niezwykle popularny i przydatny do chwili obecnej podręcznik dysmorfologiczny "Recognizable patterns of human malformation". Zainicjował też wśród lekarzy specjalistów spotkania dysmorfologiczne, podczas których omawiane są przypadki nierozpoznanych zespołów wad rozwojowych. Takie spotkania kilka razy do roku odbywają się również w Polsce - skupiają lekarzy genetyków klinicznych, pediatrów, neurologów dziecięcych i innych specjalistów z zakresu zaburzeń rozwojowych u dzieci, ale także diagnostów laboratoryjnych oraz różnej specjalności terapeutów dzieci z zaburzeniem rozwoju.
Przymiotnika dysmorficzny używa się w odniesieniu do osób, których cechy fizyczne (całego ciała, twarzy, czaszki, szyi, tułowia, kończyn, dłoni, stóp, palców czy narządów płciowych) są odmienne niż zazwyczaj spotykane u innych ludzi w populacji w tym samym wieku i o tym samym pochodzeniu etnicznym. W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców. Często cechy dysmorfii mogą być nieobecne bądź niewidoczne przy urodzeniu, natomiast pojawiają się lub są rozpoznawane w późniejszym okresie. Czasem cechy dysmorfii zanikają wraz z wiekiem.
Niektóre cechy dysmorficzne można obiektywnie zmierzyć (np. wzrost, masa ciała, obwód głowy, długość szpar powiekowych, długość kończyn, dłoni, stóp czy palców), natomiast inne ocenia się subiektywnie, często w porównaniu z ich wyglądem u innych członków rodziny (np. profil twarzy, ustawienie szpar powiekowych, wielkość żuchwy, budowa nosa czy warg, kształt i ułożenie małżowin usznych).
Cechy dysmorficzne u dziecka ocenia się zawsze w kontekście określonych objawów klinicznych, takich jak:
- współwystępowanie wady rozwojowej lub kilku wad;
- opóźnienie rozwoju psychoruchowego bądź intelektualnego;
- nieprawidłowe napięcie mięśniowe;
- nieprawidłowy wzorzec zachowania, zaburzenia zachowania społecznego, w tym cechy autystyczne;
- zaburzenie rozwoju somatycznego (pre- i postnatalnego);
- padaczka;
- skomplikowany, nietypowy bądź wieloukładowy przebieg choroby.
Każde dziecko z problemami klinicznymi o typie opóźnienia rozwoju psychoruchowego bądź intelektualnego czy z wadą rozwojową powinno być ocenione przez lekarza pediatrę ze szczególnym uwzględnieniem obecności cech dysmorficznych. Mogą one sugerować chorobę genetycznie uwarunkowaną, która będzie leżała u podstaw zasadniczych problemów zdrowotnych dziecka związanych z jego rozwojem.
Zespół dysmorficzny definiuje się jako unikalny zestaw objawów obejmujący odrębności w budowie i wyglądzie ciała, często z towarzyszącym opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, intelektualnego i somatycznego, oraz wady różnych narządów, które patogenetycznie są powiązane ze sobą i powstają w wyniku zaburzeń na wczesnych etapach rozwoju człowieka w życiu płodowym. Obecnie znanych jest kilka tysięcy zespołów dysmorficznych. Ich rozpoznanie i znajomość przebiegu naturalnego choroby są niezwykle istotne dla optymalizacji opieki lekarskiej (m.in. odpowiedniego postępowania terapeutycznego i rehabilitacyjnego, określenia rokowania, profilaktyki mającej na celu zapobieganie potencjalnym powikłaniom charakterystycznym dla danego zespołu) oraz wiarygodnego poradnictwa genetycznego w rodzinach osób chorych. Zespoły dysmorficzne należą do chorób rzadkich, których częstość występowania nie jest większa niż 1 : 2000 osób, jednak zdecydowana większość z nich występuje z częstością poniżej 1 : 50 000 urodzeń lub mniej (choroby ultrarzadkie). Niejednokrotnie w trakcie pracy zawodowej lekarz specjalizujący się w diagnostyce wad rozwojowych ma kontakt zaledwie z kilkoma pacjentami z daną chorobą ultrarzadką lub nawet z pojedynczym pacjentem.
8.2. Badanie lekarskie w dysmorfologii
Diagnostyka dysmorfologiczna swoim zasadniczym schematem nie odbiega od tradycyjnego modelu diagnostycznego w innych specjalizacjach medycznych (tab. 8.1). Ważne jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i chorobowego.
Tabela 8.1. Etapy diagnostyki genetycznej zaburzeń rozwojowych.
Wywiad rodzinny
Wywiad chorobowy (prenatalny, okołoporodowy i postnatalny)
Badanie przedmiotowe (w tym badanie dysmorfologiczne)
Konsultacje i inne badania dodatkowe (m.in. neurologiczne, okulistyczne, metaboliczne, immunologiczne, endokrynologiczne, gastrologiczne, psychologiczne, radiologiczne, laryngologiczne)
Genetyczna diagnostyka laboratoryjna
Podstawą klinicznego ustalenia rozpoznania choroby genetycznej jest wywiad dotyczący:
- rodziny - dane o pokrewieństwie, pochodzeniu etnicznym, stan zdrowia i wiek rodziców, stan zdrowia innych członków rodziny, charakterystyka poprzednich ciąż, występowanie w rodzinie poronień samoistnych albo niewyjaśnionych martwych urodzeń lub zgonów po urodzeniu, niepełnosprawność intelektualna, opóźnienie rozwoju, zaburzenia ze spektrum autyzmu, choroby neuropsychiatryczne, wady rozwojowe;
- okresu ciąży - czas trwania ciąży, choroby matki, wpływ czynników środowiskowych, nieprawidłowości rozwojowe płodu, wyniki badań obrazowych i inwazyjnych, w tym badań genetycznych, ruchy płodu;
- porodu - rodzaj porodu, położenie płodu w czasie porodu, powikłania porodu, przebieg porodu, charakterystyka płynu owodniowego, stan kliniczny noworodka, ocena noworodka po urodzeniu według skali Apgar;
- okresu noworodkowego - wady budowy, napięcie mięśniowe, odruch ssania, charakter płaczu, problemy okresu noworodkowego, badania dodatkowe;
- przebiegu choroby i rozwoju psychoruchowego - wiek osiągnięcia samodzielnego siadania, chodzenia, pierwszych słów, rozwój fizyczny i poznawczy, drgawki, rozwój społeczny, towarzyszące problemy medyczne.
Szczególną wartość w diagnostyce chorób genetycznych ma analiza rodowodu (co najmniej do trzech pokoleń wstecz), która dostarcza informacji o rozmieszczeniu cech genetycznych w badanej rodzinie, czyli o segregacji i ewentualnym dziedziczeniu się cech zgodnie z prawami Mendla. Analiza rodowodów odgrywa zasadniczą rolę w identyfikacji przekazywania (dziedziczenia) cech (chorób) monogenowych, będących efektem działania jednego zmutowanego genu (lub pary zmutowanych genów). Rodowód informuje o trybie dziedziczenia i często umożliwia określenie wysokości ryzyka dla poszczególnych członków rodziny, nawet bez znajomości szczegółowego rozpoznania choroby.
Najważniejszym elementem diagnostyki dysmorfologicznej jest badanie przedmiotowe dziecka. Badanie dysmorfologiczne polega na identyfikacji wszystkich, zarówno dużych, jak i drobnych nieprawidłowości. Opisując cechy dysmorfii, ocenia się parametry antropometryczne dziecka (wzrost, masa ciała, obwód głowy, jeśli trzeba długość szpar powiekowych, długość kończyn itp.) oraz wszystkie części ciała (tab. 8.2).
Tabela 8.2. Przykłady cech dysmorfii w odniesieniu do części ciała, które zawsze powinny być oceniane w badaniu dysmorfologicznym.
Głowa
- Kształt czaszki, rozmiar i obwód głowy, szwy czaszkowe, ciemiączko przednie i tylne
- Czoło - opadające, wydatne, obecność guzów czołowych, gładzizny
- Gałki oczne - odległość między gałkami ocznymi, odległość między źrenicami, kształt i ułożenie szpar powiekowych, długość szpar powiekowych, budowa powiek, obecność zmarszczek nakątnych
- Nos - kształt nosa, wygląd nasady, grzbietu, skrzydełek, czubka i kolumienki nosa, ocena nozdrzy
- Środkowa część twarzy - hipoplazja, wydatna część środkowa twarzy, budowa części jarzmowej twarzy, budowa rynienki podnosowej
- Małżowiny uszne - budowa, rozmiar i kształt uszu, ich położenie i orientacja, wyrośla i zatoki przeduszne
- Usta i jama ustna - warga górna i dolna, czerwień wargowa, kształt i rozmiar szpary ust, rozszczep (całkowity, częściowy) wargi i podniebienia, rozdwojony języczek, zęby noworodkowe, kształt, liczba i budowa zębów
- Żuchwa - kształt i wygląd
Szyja
- Płetwistość szyi
- Poziom owłosienia na karku
- Długość i szerokość szyi
- Zatoki skórne
Tułów
- Rozmiar klatki piersiowej
- Budowa klatki piersiowej, jej symetryczność
- Skrzywienia kręgosłupa, obecność obojczyków
- Budowa i rozstaw brodawek sutkowych
Narządy płciowe
- Budowa, cechy hipoplazji
- Obecność jąder w worku mosznowym u chłopców
Kończyny
- Proporcje długości kończyn do tułowia i głowy
- Budowa stawów, ich ruchomość, elastyczność
- Budowa dłoni, liczba palców, budowa paliczków, kształt palców, paznokci, linie papilarne
- Budowa stóp (wydrążone, koślawe, końsko-szpotawe, płaska powierzchnia podeszwowa stóp), liczba palców, budowa i kształt palców oraz paznokci
Objawy zespołów genetycznych są bardzo różnorodne - obejmują wady rozwojowe narządów wewnętrznych, cechy dysmorficzne całego ciała lub konkretnych części ciała, a także zaburzenia rozwoju psychoruchowego oraz somatycznego (pre- i postnatalnego). Przykładowo, aberracje chromosomowe manifestują się zestawem licznych objawów klinicznych, a nie jedną, izolowaną wadą rozwojową. W praktyce klinicznej przyjęte jest sformułowanie fenotyp chromosomowy pacjenta - jest to zestaw charakterystycznych objawów pozwalających na zasugerowanie rozpoznania konkretnej aberracji chromosomowej (tab. 8.3).
Tabela 8.3. Cechy kliniczne występujące u dzieci z aberracjami chromosomowymi.
- Opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego
- Nieprawidłowe napięcie mięśniowe
- Strukturalna wada wrodzona lub więcej wad
- Prenatalne oraz postnatalne opóźnienie rozwoju somatycznego
- Cechy dysmorfii ciała, twarzy, czaszki, szyi, tułowia, kończyn, paznokci, narządów płciowych, włosów (wzór owłosienia) i skóry (nieprawidłowe dermatoglify)
- Zaburzenia zachowania, objawy autystyczne
- Obciążony wywiad rodzinny
W dysmorfologii wyróżnia się wady rozwojowe duże i małe. Małe wady rozwojowe (tab. 8.4) mogą być markerem dużej wady rozwojowej - red flags (płetwistość szyi w zespołach Noonan i Turnera, oligodoncja/hipodoncja w dysplazjach kostnych, plamy kawy z mlekiem w NF1, zmiany hipopigmentacyjne w stwardnieniu guzowatym, linijne zmiany barwnikowe wzdłuż linii Blaschki w mozaikowatości chromosomowej). W wielu zespołach są na tyle specyficzne i unikalne, że niejednokrotnie (wraz z innymi objawami mniej specyficznymi) stanowią wskazówkę diagnostyczną (np. różnobarwność tęczówek w zespole Waardenburga lub wywinięcie części dolnej powieki w zespole kabuki). Charakterystyczne zestawy małych wad/cech dysmorfii trafnie określane są jako perły dysmorfologiczne (pearls of dysmorphology) - znajomość ich pozwala klinicyście już w trakcie badania przedmiotowego na postawienie wstępnego rozpoznania i wybór odpowiedniego modelu postępowania diagnostycznego, umożliwiającego weryfikację rozpoznania.
Tabela 8.4. Przykłady izolowanych cech dysmorfii, małych wad rozwojowych, które mogą występować u zdrowego dziecka.
Uszy
- Zagłębienia skórne przeduszne
- Wyrośla przeduszne
- Przyrośnięty płatek ucha
- Duże, wydatne małżowiny uszne
Oczy
- Różnobarwność tęczówek
- Ubytek tęczówki
- Zmarszczka nakątna (epicanthus)
- Przemieszczenie przyśrodkowego kącika powiek w kierunku źrenicy (telecanthus)
- Skośnie ustawione szpary powiekowe
Jama ustna i usta
- Rozdwojony języczek
- Wysokie podniebienie
- Zmiany ortodontyczne zębów
- Gładka rynienka podnosowa
- Wąska czerwień wargowa
Tułów
- Dodatkowe brodawki sutkowe
- Zagłębienia w okolicy krzyżowej
Dłonie
- Klinodaktylia V palców
- Kamptodaktylia palców
- Pojedyncza linia zgięciowa dłoni
- Częściowe syndaktylie palców
Stopy
- Syndaktylia II i III palca
- Krótki paluch
- Nachodzące na siebie palce
Stawy, kości
- Łokcie koślawe, kolana koślawe, kolana szpotawe
Szyja
- Niewielka płetwistość szyi
- Szyja krótka
- Zatoki szyjne
- Niska linia owłosienia
Narządy płciowe
- Niewielkie spodziectwo
- Niezstąpione jądra
Włosy
- Dodatkowe wiry włosów
- Biały kosmyk włosów
- Włosy nachodzące na czoło w linii pośrodkowej (wdowi czub)
Skóra
- Pojedyncze znamiona barwnikowe
- Plamy przebarwieniowe typu café au lait
- Elastyczna skóra
Ponadto w dysmorfologii opisuje się zjawisko efektu dodawania małych wad rozwojowych. Dotyczy to sytuacji, w której u jednej osoby występuje kilka małych anomalii. Czasem zdarza się, że jest to przypadek losowy, częściej natomiast zmiany te wskazują na określony zespół dysmorficzny.
W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców i podobieństwo dziecka do rodziców (cecha rodzinna). Cecha dysmorfii może być urodą dziecka, a nie zmianą chorobową. Drobne anomalie lub cechy dysmorficzne nie zagrażają zdrowiu, zwykle nie wymagają leczenia i stanowią jedynie defekt kosmetyczny.
8.3. Wybrane zasady w badaniu dysmorfologicznym
W badaniu dysmorfologicznym warto pamiętać o zasadach, które ułatwiają dokładną ocenę dysmorfologiczną pacjenta oraz interpretację stwierdzanych cech:
- zanim zacznie się badać palpacyjnie, należy obserwować, patrzeć, analizować (first look, don't touch) - dotyczy to zachowania dziecka, kontaktu z otoczeniem, sprawności ruchowej i koordynacji oraz ogólnej budowy fizycznej i postawy ciała;
- czasem objawy fenotypowe twarzy układają się w bardzo charakterystyczny wzór cech (facial gestalt), pozwalający na ustalenie rozpoznania od pierwszego wejrzenia - niekiedy te cechy są trudne do opisania słowami, ale widoczny jest ich specyficzny układ, np. twarz dziecka z zespołem Downa (trisomia 21), Edwardsa (trisomia 18), Pataua (trisomia 13), Cornelii de Lange, Smitha, Lemlego i Opitza, Wolfa i Hirschhorna czy Williamsa;
- niezbędna jest antropometryczna ocena cech somatycznych - podstawowych: pomiar masy ciała, wzrostu, obwodu i długości głowy, a także niestandardowych: rozstaw oczu, rozstaw ramion, długość kończyn itp.; podczas każdego badania dysmorfologicznego dane te muszą być ocenione, spisane i porównane w odpowiednich siatkach centylowych;
- dziecko należy badać całkowicie rozebrane;
- ważna jest identyfikacja wszystkich, zarówno dużych, jak i drobnych nieprawidłowości rozwojowych;
- za zgodą rodziców i opiekunów należy dokonać dokumentacji fotograficznej dziecka;
- w celu obiektywizacji obserwacji klinicznej opis cech dysmorficznych powinien mieć charakter listy objawów i w miarę możliwości cechy powinny być opisane zgodnie z ich wystandaryzowanym międzynarodowym nazewnictwem;
- należy porównać cechy dysmorficzne dziecka do cech fizycznych występujących u rodziców, włącznie z porównywaniem cechy dysmorfii dziecka do cech widocznych na zdjęciach rodziców z wczesnego dzieciństwa;
- trzeba pamiętać, że każde dziecko zmienia się wraz z wiekiem; jedne cechy zanikają, inne pojawiają się, naprowadzając czasem na trop diagnostyczny dopiero po kilku latach; przykładowo bardzo trudno rozpoznać zespoły Retta, Angelmana czy Pitta i Hopkinsa u dziecka we wczesnym okresie niemowlęcym;
- przy występującym podobieństwie pacjenta do innych członków rodziny i braku objawów jednoznacznego opóźnienia psychoruchowego zaleca się obserwację, oczekiwanie i kontrolną konsultację (watching and waiting); taką strategię stosuje się również w przypadkach zespołów dysmorficznych o niewyjaśnionej przyczynie (niezdiagnozowanych na poziomie molekularnym pomimo zastosowania wysokospecjalistycznych technik genetycznych).
W diagnostyce dysmorfologicznej zaburzeń rozwojowych, pomimo postępu biologii molekularnej, nadal wymagana jest umiejętność analizowania poszczególnych, nawet drobnych elementów składowych danego zespołu i łączenia tych cech w jeden określony problem rozwojowy. Czasem tym pozornie mało istotnym elementem wiodącym do rozpoznania zespołu dysmorficznego jest odrębna (inna) budowa ucha, nosa, warg, dłoni czy stóp, a nawet poszczególnych palców. Pracę dysmorfologa można porównać do pracy detektywa, który musi znaleźć swoją metodologię jak w przypadku modelu strategii postępowania Sherlocka Holmesa. Różnymi ścieżkami i sposobami poszukuje się klucza diagnostycznego, czyli tego, co jest najważniejszym objawem, który może zaprowadzić do właściwego rozpoznania. Przykładowo, u dziecka, u którego stwierdza się przede wszystkim opóźnienie psychoruchowe, wadę serca, agenezję ciała modzelowatego, padaczkę oraz brak rozwoju mowy, dla dysmorfologa w procesie diagnostycznym dodatkowym istotnym objawem może być zaburzenie toru oddychania (hiperwentylacja w zespole Pitta i Hopkinsa czy zespole Retta) bądź w przypadku zespołu Mowata i Wilson specyficzna uroda/budowa twarzy i dysmorfia płatków usznych przypominających wyglądem krwinkę czerwoną. Z kolei w spektrum oczno-uszno-kręgowym (zespół Goldenhara) kluczowym objawem jest tzw. skórzak nagałkowy, choć oczywiście w diagnostyce tego zespołu należy wziąć pod uwagę całość obrazu klinicznego.
Elementem nie do przecenienia w diagnostyce dysmorfologicznej jest wiedza teoretyczna obejmująca etiologię i patogenezę zaburzeń rozwoju oraz doświadczenie osoby badającej, połączone z zapamiętywaniem konkretnych fenotypów (gestalt), a niekiedy nawet pojedynczych pacjentów.
Kolejnym czynnikiem decydującym o powodzeniu jest właściwe korzystanie z pomocy źródłowych (literatura fachowa, bazy dysmorfologiczne, własne kolekcje fotograficzne) - decydujące może się tu okazać odpowiednie nazwanie obserwowanego objawu klinicznego, co umożliwia jego odszukanie w bazach danych. Pomocą powinni służyć także koledzy dysmorfolodzy z większym doświadczeniem klinicznym lub po prostu tacy, którzy widzieli w swojej praktyce podobną konstelację objawów klinicznych. Nieocenioną wartość mają organizowane cyklicznie spotkania dysmorfologiczne lekarzy genetyków klinicznych.
Jednak w diagnostyce dysmorfologicznej nie zawsze osiąga się sukces. Nawet w najlepszych ośrodkach dysponujących specjalistami z danej dziedziny oraz różnorodnymi nowoczesnymi metodami diagnostycznymi rozpoznawalność zespołów dysmorficznych sięga co najwyżej 60%.
8.4. Dysmorfologia 3D - nowoczesne narzędzie diagnostyczne: korzyści i wyzwania
Z embriogenetycznego punktu widzenia okolica twarzy oraz dystalne odcinki kończyn należą do najbardziej skomplikowanych struktur ciała. W wyniku wpływu zaburzonego rozwoju mózgowia na budowę struktur twarzoczaszki liczne wady OUN współistnieją z określonymi cechami dysmorficznymi, np. holoprozencefalią i hipoteloryzmem lub małą objętością mózgu i małogłowiem. U niemal połowy wszystkich dzieci z niepełnosprawnością intelektualną obserwuje się co najmniej 3 wady w budowie ciała, z czego 80% to tzw. drobne anomalie, głównie w zakresie twarzy (wspomniany efekt dodawania małych cech). Zespoły genetycznie uwarunkowane, w których stwierdza się niepełnosprawność intelektualną oraz cechy dysmorfii twarzy, to m.in. zespoły Downa, Edwardsa, mikrodelecji 22q11, Noonan, Williamsa i Cornelii de Lange.
Ostatnio dzięki zastosowaniu fotografii 3D oraz nowoczesnych technik komputerowych możliwe stało się stworzenie w wymienionych zespołach trójwymiarowych modeli dysmorfii twarzy (ryc. 8.1). Modele te znajdują zastosowanie jako praktyczna pomoc w nauczaniu klinicystów dysmorfologii twarzy, jako narzędzie porównawcze w ocenie dziecka z nieznanym zespołem dysmorficznym lub w badaniach wielodyscyplinarnych polegających na analizach morfologicznych, poznawczych i fenotypowo-genotypowych oraz określaniu roli poszczególnych genów w patogenezie chorób. Dysmorfologia trójwymiarowa szczególnie przydatna jest do analizy dysmorfii w zespołach o istotnej heterogenności genetycznej (np. zespoły Noonan, kabuki lub Cornelii de Lange), w których zidentyfikowano różnego typu patogenne mutacje (zmiany punktowe lub delecje/duplikacje) w obrębie więcej niż jednego genu. W takich przypadkach stwierdzenie typowej dysmorfii twarzy na podstawie analizy trójwymiarowej umacnia lekarza w danym rozpoznaniu klinicznym i może zachęcić do zastosowania dodatkowych testów genetycznych, o ile wyniki dotychczasowych są prawidłowe. W innych przypadkach, w których nie ma możliwości wykonania badania genetycznego weryfikującego rozpoznanie kliniczne, dysmorfologia 3D okazuje się jedynym narzędziem diagnostycznym. Na klinicystę, który wykorzystuje w swojej pracy dysmorfologię 3D, czekają jednak dość niespodziewane wyzwania. Im więcej bowiem cech dysmorficznych przypisywanych jest do danego zespołu genetycznie uwarunkowanego na podstawie dotychczasowej wiedzy klinicznej i niekiedy dziesiątków, setek lub tysięcy przypadków choroby, tym trudniej o jeden, wspólny i reprezentatywny dla wszystkich pacjentów obraz twarzoczaszki. Bassett i wsp. zidentyfikowali 43 cechy dysmorfii obecne u co najmniej 5% chorych z zespołem DiGeorge'a. Może to zatem oznaczać, że w świetle znacznej heterogenności klinicznej obserwowanych cech dysmorfii stworzenie jednego komputerowego modelu twarzy nie ułatwia, lecz wręcz utrudnia sformułowanie diagnozy. W diagnostyce genetycznie uwarunkowanych zespołów dysmorficznych ocena dysmorfologiczna jest wszakże tylko jednym z elementów oceny pacjenta. Równie istotne w analizie klinicznej są ocena neurorozwojowa (w tym potencjału poznawczego, kamieni milowych, napięcia mięśni i sposobu zachowania), obecność lub brak wad wrodzonych, ocena rozwoju somatycznego oraz analiza wywiadu rodzinnego. O sukcesie diagnostycznym decyduje zatem umiejętność odpowiedniego powiązania danych klinicznych z wielu sfer rozwoju osobniczego, w tym z dziedziny dysmorfologii.
Rycina 8.1. Typowe cechy budowy twarzy u pacjentów z niektórymi zespołami genetycznie uwarunkowanymi (strona lewa) w zestawieniu z przeciętną budową twarzy rówieśników (za zgodą Petera Hammonda z UCL Institute of Child Health, Londyn).
8.5. Odwrotna dysmorfologia
Wprowadzenie do diagnostyki medycznej metody hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) oraz sekwencjonowania nowej generacji (NGS), w tym sekwencjonowania całoeksomowego (WES), umożliwiło identyfikację i charakterystykę nowych zespołów genetycznie uwarunkowanych, często o słabo wyrażonej ekspresji objawów fenotypowych. Zjawisko to określane jest mianem odwrotnej dysmorfologii (reverse dysmorphology). W tym rodzaju postępowania diagnostycznego tradycyjny sposób oceny najpierw cech klinicznych (fenotypu), a następnie poszukiwania defektu genetycznego (genotyp) ulega odwróceniu. W konsekwencji dopiero pogrupowanie przypadków klinicznych na podstawie podobieństwa stwierdzanych zmian o typie mikrodelecji/mikroduplikacji/wariantów pojedynczego nukleotydu (podobieństwo genotypu) umożliwia identyfikację podobnych cech fenotypowych w grupach pacjentów z określonymi defektami (podobieństwo fenotypu). Prowadzi to do poznania i scharakteryzowania wspólnych objawów klinicznych, które okazywały się początkowo zbyt subtelne lub zmienne (szczególnie u pacjentów różniących się wiekiem, płcią lub pochodzeniem etnicznym) i nie pozwalały na rozpoznanie nowego zespołu genetycznego za pomocą charakterystyki klinicznej. Odwrotna dysmorfologia może okazać się szczególnie przydatnym elementem diagnostyki zespołów genetycznie uwarunkowanych o znacznej heterogenności locus (defekty w różnych miejscach genomu powodujące podobny fenotyp), np. w niepełnosprawności intelektualnej, padaczce, autyzmie, oraz przy identyfikowaniu nowych zespołów genetycznych.
Bardzo dynamiczny rozwój nowych technologii może kwestionować przydatność tzw. starej dysmorfologii (od fenotypu do genotypu) w genetyce klinicznej oraz rolę dysmorfologa w procesie rozpoznawania zespołów dysmorficznych. W rzeczywistości jednak to właśnie wiedza i doświadczenie zdobyte w ramach tradycyjnej praktyki dysmorfologicznej, polegającej na dogłębnej ocenie fenotypu przed analizą genotypową, stanowią nieocenioną pomoc w charakterystyce zespołów genetycznie uwarunkowanych zidentyfikowanych na zasadach odwrotnej dysmorfologii. Ponadto jedynie dysmorfolodzy potrafią przeprowadzić właściwą i jednoznaczną korelację pomiędzy zidentyfikowanym genotypem a fenotypem i rzetelnie zinterpretować wyniki aCGH, a szczególnie NGS, technologii generującej znaczną liczbę danych z całego genomu pacjenta. Lekarze pediatrzy, neurolodzy dziecięcy oraz genetycy kliniczni powinni pamiętać, że skuteczność stosowanych testów genetycznych zależy w dużym stopniu od dostarczanych przez nich precyzyjnych (raczej nie w formie długich opisów!) informacji klinicznych. Mimo znacznej efektywności nowych technologii diagności laboratoryjni coraz częściej kontaktują się z lekarzami, dzieląc się swoimi doświadczeniami diagnostycznymi i prosząc o dodatkowe dane dotyczące pacjenta.
Niezwykle istotne znaczenie w dysmorfologii ma obiektywizacja nazewnictwa obserwowanych cech fenotypowych, umożliwiająca perfekcyjny i jednolity opis zaobserwowanych cech, a tym samym porównanie fenotypów różnych pacjentów, zarówno dla codziennej praktyki diagnostycznej, jak i badań naukowych nad etiologią i patogenezą, epidemiologią oraz poszukiwaniem nowych terapii. Grupa genetyków w Polsce podjęła się tłumaczenia z języka angielskiego definicji cech dysmorfii głowy, szyi, dłoni oraz stóp (Elements of Morphology, AJMG, 2009), które zostały opracowane przez międzynarodowy zespół dysmorfologów, a następnie opublikowane w suplemencie Standardów Medycznych - Pediatria.
Piśmiennictwo
1. Aase J.M.: Diagnostic dysmorphology. Plenum Medical Book Company, New York & London 1990.
2. Bassett A.S., Chow E.W.C., Husted J. i wsp.: Clinical features of 78 adults with 22q11 deletion syndrome. Am. J. Med. Genet., 2005, 138A: 307-313.
3. Carey J.C., Frias J.L., Gillessen-Kaesbach G. i wsp.: Elements of morphology: standard terminology. Am. J. Med. Genet., 2009, 149: 1-127.
4. Firth H.V., Hurst J.A.: Dysmorphic child. W: Oxford desk reference clinical genetics. Oxford University Press, Oxford 2005; str. 102-103.
5. Hammond P., Tassabehji M.: 3D shape and molecular analyses of facial dysmorphology associated with cognitive impairment. W: Genetics of mental retardation, an overview encompassing learning disability and intellectual disability (red. S.J.L. Knight), Karger, Basel 2010.
6. Korniszewski L.: Diagnostyka dysmorfologiczna w praktyce położnika i neonatologa. Med. Sci. Rev. Genet., 2004, 1: 95-101.
7. Korniszewski L.: Dziecko z zespołem wad wrodzonych, diagnostyka dysmorfologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.
8. Krajewska-Walasek M.: Dysmorfologia w praktyce neuropediatrycznej. Neurol. Dziec., 2000, 9: 137-153.
9. Krajewska-Walasek M.: Dziecko z dysmorfią: wczoraj i dziś. Pediatr. Pol., 2008, 6: 604-612.
10. Krajewska-Walasek M.: Przegląd zespołów genetycznych z wadami serca. Standardy Medyczne Pediatria, 2005, 7: 56-64.
11. Krajewska-Walasek M.: Zespoły dysmorficzne często spotykane w oddziałach intensywnej terapii noworodków. Pediatr. Dypl., 2009, 13: 80-82.
12. Reardon W.: The bedside dysmorphologist. Oxford University Press, Oxford 2000.
13. Śmigiel R.: Genetyka zaburzeń rozwojowych dla chirurgów dziecięcych. W: Chirurgia dziecięca (red. M. Bagłaj, P. Kaliciński). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2016, 19-29.
14. Śmigiel R.: Genetyka zaburzeń rozwojowych u noworodków. Elementy dysmorfologii. W: Neonatologia: podręcznik dla studentów Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego oraz lekarzy specjalizujących się w neonatologii, pediatrii, medycynie rodzinnej (red. B. Królak-Olejnik). Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich, Wrocław 2016; str. 211-234.
15. Śmigiel R., Szczałuba K., Krajewska-Walasek M.: Dysmorfologia w praktyce pediatrycznej Standardy Medyczne Pediatria, 2013, 10: 219-227.
16. Śmigiel R., Szczałuba K.: Przedmowa do polskiego tłumaczenia "Elements of morphology: standard terminology". Standardy Medyczne Pediatria, 2013, 10: 812-813.
