AUTORZY
Dr n. med. Jakub Behrendt
Klinika Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr n. biol. Karolina Chwiałkowska
Centrum Bioinformatyki i Analizy Danych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Dr hab. n. med. Ewa Emich-Widera, prof. SUM
Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr n. med. Sylwia Górczyńska-Kosiorz
Pracownia Cytogenetyki i Genetyki Molekularnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. prof. S. Szyszko, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Lek. Milena Greczan
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Dr n. med. Anna Jakubiuk-Tomaszuk
Klinika Neurologii Dziecięcej, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny im. L. Zamenhofa w Białymstoku
Prof. dr hab. n. med. Aleksandra Jezela-Stanek
Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Dr n. med. Beata Kazek
Centrum Wspomagania Rozwoju PERSEVERE Sp. z o.o. w Katowicach
Dr n. biol. Urszula Korotko
Centrum Bioinformatyki i Analizy Danych, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku
Mirosław Kwaśniewski
Centrum Bioinformatyki i Analizy Danych, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku
Dr n. o zdr. Urszula Lechowicz
Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc
w Warszawie
Dr hab. n. med. Patryk Lipiński
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut
"Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Dr hab. n. med. Hanna Mierzewska, prof. IMiD
Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży, Instytut Matki i Dziecka
w Warszawie
Dr n. chem. Magdalena Niemira
Laboratorium Genomiki i Analiz Epigenetycznych,
Centrum Badań Klinicznych, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Dr hab. n. med. Tadeusz Osadnik
Katedra i Zakład Farmakologii, Wydział Nauk Medycznych w Zabrzu,
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach; Poradnia Genetyczna
i Diagnostyki Prenatalnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1
im. Prof. S. Szyszko w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr hab. n. med. Justyna Paprocka, prof. SUM
Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach
Mgr Agnieszka Podbioł-Palenta
Pracownia Cytogenetyki i Genetyki Molekularnej, Samodzielny Publiczny
Szpital Kliniczny nr 1 im. prof. S. Szyszko, Śląski Uniwersytet Medyczny
w Katowicach
Dr n. med. Dariusz Rokicki
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorob Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Dr n. med. Adriana Roży
Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Dr hab. n. med. Krzysztof Szczałuba
Zakład Genetyki Medycznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Prof. dr hab. n. med. Robert Śmigiel
Katedra i Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Dr n. med. Agnieszka Tomaszewska
Poradnia Genetyczna i Diagnostyki Prenatalnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Prof. S. Szyszko w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Prof. dr hab. n. med. Anna Tylki-Szymańska
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Dr n. med. Angelika Wawrzkiewicz-Witkowska
Poradnia Genetyczna i Diagnostyki Prenatalnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Prof. S. Szyszko w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Lek. Dorota Wesół-Kucharska
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
1Zaburzenia ze spektrum autyzmu - czy wymagane jest badanie genetyczneBeata Kazek, Ewa Emich-Widera, Aleksandra Jezela-Stanek
Część kliniczna - omówienie choroby
Autyzm to zaburzenie rozwoju o podłożu neurobiologicznym. Jest jednostką nozologiczną, której charakterystyka i rozpoznanie opiera się na objawach, bowiem etiologia i patogeneza zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD, autism spectrum disorder) ciągle nie są poznane. Do rozpoznania ASD konieczne jest stwierdzenie współistnienia zaburzeń komunikacji społecznej i nienormotypowych wzorców zachowania. Zaburzenia zostały ujęte w klasyfikacjach chorób i problemów zdrowotnych - międzynarodowej ICD-11 z 2022 roku, rekomendowanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, World Health Organization) oraz amerykańskiej DSM-5 z 2013 roku (tab. 1.1).
Diagnozę zaburzeń ze spektrum autyzmu stawia lekarz psychiatra na podstawie wywiadu, badania i obserwacji pacjenta, wyników badania psychopedagogicznego, logopedycznego oraz opinii z pobytu dziecka w placówkach edukacyjnych, czy grupach terapeutycznych. Z dostępnych obecnie narzędzi do diagnoz najczęściej wykorzystywany jest zestaw kwestionariuszy do diagnozy spektrum autyzmu ASRS (autism spectrum rating scales), a przede wszystkim, uznawany za złoty standard diagnostyczny, test ADOS-2 (autism diagnosis observation schedule) - protokół obserwacji do diagnozowania zaburzeń ze spektrum autyzmu. Szacuje się, że częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu wynosi 1-2% populacji ogólnej.
Tabela 1.1. Zaburzenia ze spektrum autyzmu w obowiązujących klasyfikacjach chorób i problemów zdrowotnych
Pomimo wieloletnich, szeroko zakrojonych badań nad etiologią ASD, nadal nie udało się wykryć czynnika sprawczego. Etiologia ASD pozostaje nieznana, podstawową rolę przypisuje się czynnikom genetycznym z wyzwalającym udziałem czynników środowiskowych (przedkoncepcyjnych, płodowych, ciążowo-porodowych, wczesnorozwojowych, w tym infekcyjnych, autoimmunologicznych, toksycznych i destabilizujących homeostazę).
Analizy populacyjne wskazują, iż spośród zaburzeń neuropsychiatrycznych wieku rozwojowego autyzm jest najczęściej występującym zaburzeniem uwarunkowanym genetycznie. Badania prowadzone wśród bliźniąt z autyzmem wykazały, że odziedziczalność waha się w granicach 64-91%. Podobnie dane populacyjne z Danii, Szwecji, Finlandii, Izraela i Australii Zachodniej potwierdzają, że mediana odziedziczalności w autyzmie wynosi 80,8%. Jeśli u osoby z ASD nie zidentyfikowano dziedzicznego czynnika etiologicznego, ryzyko dla kolejnego potomstwa (rodzeństwa osoby chorej) wynosi ok. 10-20%. Ryzyko wystąpienia ASD u rodzeństwa rośnie, jeśli probant (osoba, u której wystąpiły zaburzenia) jest płci żeńskiej oraz jest większe u rodzeństwa płci męskiej. Również ryzyko powtórzenia jest znacznie wyższe, jeśli dwoje rodzeństwa już jest dotkniętych chorobą - wtedy wzrasta do 30-50%. Natomiast w sytuacji, gdy zidentyfikowano wariant genetyczny de novo, ryzyko powtórzenia się zaburzenia u rodzeństwa jest równe częstości występowania ASD w populacji (ok. 1%), zwiększone o ryzyko chorób genetycznych związanych z wiekiem rodziców.
Kolejnym potwierdzeniem wpływu genetyki na rozpowszechnienie ASD jest wyraźna predylekcja występowania zaburzenia do płci - chłopcy istotnie częściej zapadają na ASD. Diagnozy ASD u płci męskiej są stawiane nawet 4 razy częściej niż u płci żeńskiej. Według części badaczy i praktyków proporcja ta może być zachwiana na niekorzyść kobiet i dziewcząt wskutek niedodiagnozowania trudności neurorozwojowych w tej grupie.
Dotychczas nie ustalono pojedynczego genu odpowiadającego za autyzm. Zidentyfikowano ponad 100 genów zaangażowanych w możliwy rozwój ASD. Może się to dokonywać za pośrednictwem zmienionej komunikacji neuronalnej, czy wskutek rozregulowania ekspresji genów podczas rozwoju mózgu.
Zaburzenia ze spektrum autyzmu mogą przebiegać bez innych trudności rozwojowych, kiedy zaburzeniom tym nie towarzyszą żadne znane nieprawidłowości dotyczące funkcjonowania układu nerwowego, czyli występuje postać przez niektórych autorów określana mianem czystego autyzmu (pure autism). Zaburzenia autystyczne mogą również być jednym z objawów u pacjenta, który cierpi na inne schorzenie podstawowe, w przebiegu którego zaburzenia autystyczne stanowią jedną z manifestacji problemów zdrowotnych - mówi się wtedy o autyzmie syndromologicznym (objawowym, zespołowym). W autyzmie zespołowym, obok cech autystycznych, mogą pojawić się poważne deficyty motoryczne, padaczka lekooporna, opóźnienie/regres rozwoju psychoruchowego, cechy dysmorfii czy też objawy nieneurologiczne.
Czynniki genetyczne mogą stanowić podłoże etiologiczne u 5-25% dzieci z rozpoznanym autyzmem. Zaburzenia ze spektrum autyzmu mogą być związane z zespołami genetycznymi wtórnymi do zmiany liczby chromosomów, powstałymi w procesie duplikacji, delecji i translokacji, uwarunkowanymi monogenowo, a także wskutek zmian w wielu genach. Do najczęściej spotykanych należą: zespół łamliwego chromosomu X (Fra X): 1-2%, stwardnienie guzowate: 1%, zespół Retta: 0,5%, zespół Angelmana, neurofibromatoza: < 1%. Inne wymieniane przez badaczy to rzadkie mikrodelecje lub defekty pojedynczego genu związane z ASD, w tym zespół Downa, zespół Williamsa, zespół Cowdena, zespół Sotosa, zespół Moebiusa oraz zespół Smitha, Lemliego i Opitza.
Zaburzenia ze spektrum autyzmu mogą również być przejawem wrodzonych zaburzeń neurometabolicznych, szczególnie w postaciach przebiegających z regresem rozwoju o nieznanej etiologii. Zgodnie z wytycznymi American College of Medical Genetics (ACMG) skrining w kierunku chorób metabolicznych jest uzasadniony, jeśli zaburzeniom autystycznym towarzyszą: napady padaczkowe, zaburzenia ruchowe, w tym objawy pozapiramidowe (głównie dystonia, parkinsonizm), zaburzenia wzrostu i odżywiania, wymioty (w tym cykliczne), zaburzenia świadomości, ale również nadmierna senność, zaburzenia dermatologiczne.
Wrodzone wady metabolizmu (WWM) związane z deficytem enzymatycznym lub zaburzeniami transportu białek występują z częstością 1 : 8000 urodzeń. WWM odpowiadają za 5% patogenezy całościowych zaburzeń rozwoju. W obrazie klinicznym niektórych chorób neurometabolicznych mogą występować cechy autystyczne, np. w: hiperamonemiach pierwotnych, drgawkach pirydoksynozależnych, zespole Smitha, Lemliego i Opitza, deficycie liazy adenylobursztynianowej, deficycie dehydrogenazy semialdehydu bursztynianu, deficycie kreatyniny, zaburzeniach transportera glukozy GLUT (glucose transporter), niektórych chorobach mitochondrialnych, chorobie Sanflippo, acydurii propionowej.
Różnicowanie
W diagnostyce różnicowej ASD należy uwzględnić inne zaburzenia rozwoju mowy, komunikacji, w tym komunikacji społecznej, zaburzenia funkcjonowania zmysłów oraz zaburzenia zachowania (tab. 1.2).
Tabela 1.2. Diagnostyka różnicowa zaburzeń ze spektrum autyzmu - wybrane zaburzenia
Opis zaburzenia
Afazja rozwojowa
Zaburzenia rozwoju mowy (rozumienia, nadawania) spowodowane wczesnym (prenatalnym, okołoporodowym, wczesnodziecięcym) uszkodzeniem struktur kory mózgowej lewej półkuli mózgu, odpowiedzialnej za odbiór, przetwarzania i zapamiętywanie informacji językowych
Afazja u dzieci
Rozpad istniejącego już wcześniej systemu językowego w następstwie uszkodzenia struktur lewej półkuli mózgu, powodujący wtórne zaburzenia funkcji poznawczych i językowych
Alalia
Brak lub znaczne zaburzenia rozwoju mowy (powtarzania, rozumienia, nadawania) spowodowane brakiem dominacji lewej półkuli mózgu dla przetwarzania języka oraz obniżeniem sprawności sekwencyjnego przetwarzania informacji
Zaburzenia słuchu obwodowego
Podstawą prawidłowego rozwoju mowy jest sprawnie działający słuch; z procesem słyszenia ma związek umiejętność mówienia i kontakt słowny z otoczeniem - słuch odpowiada nie tylko za słyszenie i rozumienie innych, ale również za autokontrolę własnej mowy; zaburzenia słuchu i wtórne do nich zaburzenia komunikacji, szczególnie u dziecka z niższymi możliwościami poznawczymi lub współwystępującymi zaburzeniami w zakresie innych zmysłów (np. wzroku), mogą istotnie zmienić funkcjonowanie i zachowanie dziecka
Niepełnosprawność umysłowa
Rozpoznanie zawiera dwa kryteria - niską sprawność procesów poznawczych oraz zmniejszoną kompetencję społeczną - pozostają one w oczywistym związku z neurobiologią, ale również pod głębokim wpływem czynników społecznych i kulturowych
Zaburzenia przetwarzania sensorycznego, w tym zaburzenia przetwarzania słuchowego
Integracja sensoryczna to proces odbierania, przetwarzania i organizowania docierających do ciała bodźców ze wszystkich układów zmysłów; w zaburzeniach ujawnia się nieumiejętność wykorzystania otrzymywanych przez zmysły informacji w celu płynnego, codziennego funkcjonowania
Nadpobudliwość psychoruchowa/zaburzenia hiperkinetyczne z deficytem uwagi i samokontroli zachowania
Wyraźnie nieprawidłowe nasilenie zaburzeń uwagi, nadmiernej aktywności i niepokoju występujące w różnych sytuacjach i utrzymujące się w czasie
Reaktywne zaburzenia przywiązania w dzieciństwie
Początek przed 15. r.ż., na zaburzenia składają się silnie sprzeczne lub ambiwalentne reakcje społeczne, zaburzenia emocjonalne przejawiające się brakiem reaktywności emocjonalnej, reakcjami wycofania, reakcjami agresywnymi wobec złego samopoczucia u siebie oraz innych i/lub bojaźliwym nadmiarem czujności
Mutyzm wybiórczy
Ekspresja i rozumienie języka w szerokiej normie rozwojowej, niemożność mówienia w specyficznych sytuacjach, w których mówienie jest w sposób naturalny oczekiwane, np. w szkole
Zasady diagnostyki, w tym badania genetyczne
Z uwagi na brak jednego, wspólnego czynnika etiologicznego oraz niejednorodny obraz kliniczny - począwszy od wysoko funkcjonujących osób z czystym autyzmem, po pacjentów z autyzmem objawowym, ze sprzężonymi niepełnosprawnościami i schorzeniami współwystępującymi - nie ma jednego badania z zasobów diagnostyki medycznej, które powinno być przeprowadzone u wszystkich pacjentów z ASD.
Osoby ze zdiagnozowanymi przez psychiatrę zaburzeniami ze spektrum autyzmu powinny być konsultowane i monitorowane przez pediatrę/internistę oraz, w zależności od potrzeb zdrowotnych, przez lekarzy: neurologa, genetyka, audiologa, okulistę, gastrologa, endokrynologa. Obraz kliniczny uzasadnia podejmowanie dalszych kroków diagnostycznych.
Diagnostyka genetyczna
Ogólnie można powiedzieć, że badanie wariantów liczby kopii (CNV) i sekwencjonowanie, tj. identyfikacja wariantów pojedynczych nukleotydów (SNV) są metodami umożliwiającymi analizę wszystkich 23 par chromosomów i DNA mitochondrialnego (mtDNA) w poszukiwaniu mutacji, które mogą być związane z chorobą. Badania te stanowią podstawę badań genetycznych również w kierunku identyfikacji genetycznego podłoża ASD. Istnieją jednak zmiany genetyczne niemożliwe do identyfikacji wyżej wymienionymi metodami. W określonych sytuacjach klinicznych konieczne więc bywa zlecenie jeszcze innych badań specjalistycznych, w tym badania w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X, analizy mtDNA, zaburzeń metylacji dla zespołu Angelmana czy polimorfizmów dla celów analizy czynników farmakogenetyki. Sekwencjonowanie całego genomu (WGS), które coraz szerzej wchodzi na rynek, może wykrywać warianty zarówno duże, jak i małe, więc w niektórych przypadkach także dać odpowiedź na pytania dotyczące powyższych testów specjalistycznych. Należy też pamiętać, że dokładność badania aCGH jest różna, zależnie od zastosowanej macierzy, a w ramach badania całego eksomu (WES), z uwagi na stosowane przez konkretne laboratorium algorytmy i oprogramowanie, możliwa jest też identyfikacja zmian CNV, disomii jednorodzicielskiej czy potwórzenia trinukleotydów. W tabeli 1.3 przedstawiono podsumowanie badań genetycznych stosowanych w ASD.
Badanie WGS
Genom jest definiowany jako cały materiał dziedziczny człowieka w postaci DNA, stąd celem WGS jest zsekwencjonowania go w całości. W praktyce najnowsze analizy WGS zapewniają analizę sekwencji eksomu (WES), lecz także większości pozostałego genomu (fragmentów niekodujących), chociaż wysoce powtarzalne obszary nie są uwzględniane. W sumie WGS analizuje kilkakrotnie większy obszar niż WES. Chociaż coraz więcej wariantów związanych z chorobą identyfikowanych jest poza eksomem, ich liczba jest nadal niewielka porównaniu z liczbą wariantów związanych z chorobą, które raportowane są w obrębie eksomu.
Obecnie w wielu ośrodkach akademickich i nowoczesnych laboratoriach WGS powoli zastępuje WES. Po co jednak sekwencjonować kilka razy więcej DNA, aby zapewnić stosunkowo niewielki wzrost wydajności diagnostycznej? WGS obejmuje na ogół detekcję dużych CNV, a w wielu laboratoriach także zapewnia informacje o powtórzeniach trinukleotydowych (co ma znaczenie np. w diagnostyce zespołu łamliwego chromosomu X), mtDNA (niektóre laboratoria z doskonałym pokryciem) i farmakogenetyce. WGS może być po prostu ostatecznie tańsze i wygodniejsze niż zlecanie wszystkich tych badań osobno. WGS to także inwestycja w przyszłość, ponieważ liczba wariantów pozaeksomowych związanych z chorobami jest coraz większa.
Tabela 1.3. Genetyczne badania diagnostyczne zalecane w przypadku ASD
Test genetyczny
Wskazanie do analizy
Charakterystyka
Warianty liczby kopii (CNV), czyli analiza chromosomów metodą mikromacierzy (aCGH)
Wszystkie przypadki ASD, jeśli nie zleca się analizy WGS lub nie stosuje algorytmów bioinformatycznych przeznaczonych do tego typu analiz w badaniu WES
Tradycyjnie wykonywane za pomocą technologii mikromacierzy, ostatnio wiele laboratoriów oferuje taką samą lub lepszą rozdzielczość za pomocą sekwencjonowania
Sekwencjonowanie całego eksomu (WES)/sekwencjonowanie całego genomu (WGS)
Wszystkie przypadki ASD, jeśli nie zleca się analizy WGS lub nie stosuje algorytmów bioinformatycznych przeznaczonych do tego typu analiz w badaniu WES. Pojawiająca się alternatywa dla zindywidualizowanych testów dla wszystkich przypadków ASD
WES zastępuje sekwencjonowanie panelowe. W wielu laboratoriach WGS obejmuje zakres analizy WES, CNV, FraX, mtDNA i/lub PGx
Zespół łamliwego chromosomu X (FraX)
Wszystkie przypadki ASD, jeśli nie wykonano analizy WGS
Może, ale nie musi być włączony jako część analizy WGS (należy sprawdzić w laboratorium)
Mitochondrialne DNA (mtDNA)
Wszystkie przypadki ASD, jeśli nie są objęte analizą WGS. Szczególnie ważne w autyzmie regresywnym, w obecności objawów somatycznych (ból, zmęczenie, nudności, depresja itp.) lub z jakimikolwiek współwystępującymi schorzeniami neurologicznymi, neurorozwojowymi lub wieloukładowymi
Może, ale nie musi być włączony jako część WES lub WGS (należy sprawdzić w laboratorium). Trzeba sprawdzić także, czy pokrycie ocenianego genomu jest odpowiednie
Zespół Angelmana
Analiza zaburzeń imprintingu/metylacji w regionie 15q11-13. Pacjenci z klinicznym podejrzeniem, zwłaszcza w przypadku braku mowy, padaczki, nieprawidłowych ruchów, specyficznych zaburzeń behawioralnych lub dysmorficznych rysów twarzy
Obecnie w przypadku wskazania do wykonania tego testu, należy go zamówić osobno
Farmakogenetyka (PGx)
Gdy planowane są leki psychotropowe
Umożliwia przepisanie właściwego leku w odpowiedniej dawce
Postępowanie terapeutyczne
Wobec braku znanej przyczyny zaburzeń autystycznych u zdecydowanej większości pacjentów autystycznych nie można wdrożyć leczenia przyczynowego. Na obecnym etapie pozostaje skupianie się na postępowaniu objawowym. W terapii zaburzeń ze spektrum autyzmu ważne jest ustalenie potrzeb dziecka i rodziny. Terapia najczęściej przebiega w sposób zindywidualizowany, obejmując, w zależności od potrzeb, pomoc psychopedagogiczną, zajęcia logopedyczne, fizjoterapię z terapią SI. Dzięki współpracy lekarzy specjalistów i terapeutów możliwe jest wprowadzanie dodatkowych zajęć terapeutycznych, w tym np. treningów słuchowych, terapii metodą BFB (biofeedback). Nie do przecenienia są treningi umiejętności społecznych, które dają szansę na wykorzystanie w praktyce umiejętności nabywanych podczas indywidualnych terapii. Dla wielu pacjentów poważnym wsparciem może być również terapia żywieniowa. Niezwykle istotny jest czynny udział rodziców i opiekunów w terapii - warunkiem powodzenia działań terapeutycznych prowadzonych przez specjalistów jest ich kontynuacja i utrwalanie w naturalnym środowisku rozwoju dziecka, którym jest dom i grupa rówieśnicza. Nierzadko osoby autystyczne są poddawane farmakoterapii - niemniej nie ma leku na autyzm, leki służą poprawie funkcjonowania, koncentracji uwagi, korekcie nastroju, wyrównaniu samoregulacji (w tym snu i jedzenia), czy zmniejszeniu tików, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, hiperaktywności lub zachowań trudnych.
W przypadku autyzmu syndromologicznego leczenie obejmuje również sprzężone z autyzmem objawy i dolegliwości. Ustalenie podłoża etiologicznego, w tym defektów molekularnych, immunologicznych czy neurometabolicznych, daje szansę na podjęcie działań ukierunkowanych na przyczynę.
Wytyczne dla rodziny, w tym w zakresie badań genetycznych
Użyteczne dla celów klinicznych wydaje się wykonywanie badań genetycznych, zwłaszcza w przypadku autyzmu syndromologicznego, czyli współistniejącego z wadami wrodzonymi, dysmorfią, opóźnieniem rozwoju psychoruchowego lub w związku z obciążonym wywiadem rodzinnym.
Dodatkowo warto zauważyć, że jeśli wynik badania genetycznego potwierdzi rzadki defekt genetyczny, istnieje możliwość odnalezienia (np. za pomocą mediów społecznościowych) rodziny, w której dziecko ma ten sam deficyt genetyczny. Kontakt z takimi rodzinami umożliwia skorzystanie z wypróbowanego doświadczenia w obliczu wielu problemów, których rozwiązania na próżno byłoby szukać w podręcznikach.
Istnieje więc wiele wyzwań związanych z badaniami genetycznymi oraz poradnictwem w zaburzeniach ze spektrum autyzmu. Bez wątpienia jednak diagnostyka genetyczna ma swoje uzasadnione miejsce w wielospecjalistycznej opiece nad osobami ze spektrum autyzmu.
Piśmiennictwo 1. Bai D., Yip B.H.K., Windham G.C. i wsp.: Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA Psychiatry. 2019, 76(10): 1035-1104. 2. Baird G., Simonoff F., Pickles A. i wsp.: Prevalence of disorders of the autism spectrum in population cohort of children in South Thames the Special Needs and Autism Project (SNAP). Lancet. 2006, 368: 210-215. 3. Baxter A.J., Brugha T.S., Erskine H.E. i wsp.: The epidemiology and global burden of autism spectrum disorders. Psychol. Med. 2015, 45: 601-613. 4. Cieszyńska-Rożek J.: Metoda Krakowska wobec zaburzeń rozwoju dzieci. Z perspektywy fenomenologii, neurobiologii i językoznawstwa. Wydawnictwo Omega Stage Systems, 2013. 5. Hankus M., Kazek B., Paprocka J. i wsp.: Preconception risk factors for autism spectrum disorder - a pilot study. Brain Sci. 2020, 10(5): 293. 6. Idring S., Pai D., Dalman C. i wsp.: Autism spectrum disorders in the Stockholm design: prevalance and validity. PLoS One. 2012, 7: e41280. 7. Jokiranta-Olkoniemi E., Cheslack-Postava K., Sucksdorff D. i wsp.: Risk of psychiatric and neurodevelopmental disorders among siblings of probands with autism spectrum disorders. JAMA Psychiatry. 2016, 73(6): 622-629. 8. Kim Y.S., Leventhal B.L., KochY.J. i wsp.: Prevalece of autism spectrum disorders in a total population sample. A. J. Psychiatry. 2011, 68: 459-65. 9. Kreiman B.L., Boles R.G.: State of the Art of Genetic Testing for Patients With Autism: A Practical Guide for Clinicians. Semin. Pediatr. Neurol. 2020, 34: 100804. 10. Ozonoff S., Young G.S., Carter A. i wsp.: Recurrence risk for autism spectrum disorders: A baby siblings research consortium study. Pediatrics. 2011, 128(3): e488-e495. 11. Palmer N., Beam A., Agniel D. i wsp.: Association of sex with recurrence of autism spectrum disorder among siblings. JAMA Pediatrics. 2017, 171(11): 1107-1112. 12. Paprocka J.: Autyzm i choroby neurometaboliczne. W: Autyzm u dzieci - wiedza kliniczna (red. E. Emich-Wiodera, B. Kazek, J. Paprocka). PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2022. 13. Rynkiewicz A., Janas-Kozik M., Słopień A.: Dziewczęta i kobiety z autyzmem. Psychiatr. Pol. 2019, 53(4): 737-752. 14. Satterstrom F.K., Kosmicki J.A., Wang J. i wsp.: Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020, 180(3): 568-584. e23. 15. Shuid A.N., Jayusman P.A., Shuid N. i wsp.: Association between Viral Infections and Risk of Autistic Disorder: An Overview. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021, 18: 2817. 16. Tick B., Bolton P., Happé F. i wsp.: Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies. J. Child. Psychol. Psychiatry. 2016, 57(5): 585-595. 17. Vorstman J.A.S., Parr J.R., Moreno-De-Luca D. i wsp.: Autism genetics: Opportunities and challenges for clinical translation. Nature Reviews Genetics. 2017, 18(6): 362-376. 18. Werling D.M., Geschwind D.H.: Recurrence rates provide evidence for sex-differential, familial genetic liability for autism spectrum disorders in multiplex families and twins. Molecular Autism. 2015, 6: 27. 19. Wiliams J.G., Higgins J.P., Brayne C.E. i wsp.: Systematic review of prevalence of sudies of autism spectrum disorders. Arch. Dis. Child. 2006, 91: 8-15. 20. Yeargin-Alopp M., Rice C., Karapurkar T. i wsp.: Prevalence of autism in US metropolitan area. JAMA. 2003, 289: 49-55.
2Terapie spersonalizowane w leczeniu padaczekJustyna Paprocka, Aleksandra Jezela-Stanek
W ostatnich dwóch dekadach postępy w technikach analiz genetycznych, takich jak macierze oligonukleotydowe (aCGH) oraz sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), pozwoliły na identyfikację przyczyn wielu zespołów padaczkowych/encefalopatii padaczkowych i/lub rozwojowych. Ponad połowa wszystkich padaczek ma podłoże genetyczne, a defekty pojedynczych genów, istotnych dla funkcjonowania kanałów jonowych lub receptorów neuroprzekaźników, zostały powiązane z kilkoma dziedzicznymi postaciami padaczki, także z tymi, które wcześniej klasyfikowano jako idiopatyczne, oraz z niektórymi postaciami ogniskowymi i zmianami chorobowymi, a także ze specyficznymi encefalopatiami rozwojowymi.
Termin "medycyna spersonalizowana" odnosi się do leczenia z wykorzystaniem terapii ukierunkowanej molekularnie, z uwzględnieniem specyficznej patofizjologii choroby. Jest to przeciwieństwo podejścia one-size-fits-all, w którym leczenie jest opracowywane dla ogółu chorych, jedynie z minimalnym uwzględnieniem różnic między nimi albo nawet bez niego. Padaczka stanowi interesujący, choć trudny obszar w personalizacji leczenia, co wynika z faktu dużej heterogenności genetycznej związanej z rozwojem i funkcjonowaniem mózgu. Jednak i na tym obszarze notuje się ogromny postęp - terapię zindywidualizowaną na podstawie genu sprawczego, a nawet specyficznego wariantu molekularnego. W tabeli 2.1 wymieniono kilka przykładów leczenia ukierunkowanego stosowanego w genetycznie uwarunkowanych zespołach padaczkowych/encefalopatiach padaczkowych i/lub rozwojowych. Ich charakterystyka została przedstawiona w dalszej części rozdziału.
Tabela 2.1. Przykłady leczenia ukierunkowanego stosowanego w genetycznie uwarunkowanych zespołach padaczkowych
Zespół [MIM]
Gen
Potencjalne leczenie farmakologiczne
Padaczka zależna od pirydoksyny, EPD [266100]
ALDH7A1
Pirydoksyna 100 mg i.v., do maksymalnej dawki 500 mg i.v. (ryzyko wystąpienia bezdechu, niewydolności oddechowej); rekomendowana dawka pirydoksyny do leczenia długoterminowego: 15-30 mg/kg m.c. u niemowląt oraz do 200 mg/dobę u noworodków
Padaczka ogniskowa z zaburzeniami mowy i z zaburzonym rozwojem intelektualnym lub bez niego, FESD [245570]
GRIN2A
GoF: antagoniści receptora NMDAR: memantyna, ketamina
Potencjalna korzyść: glicyna, D-seryna
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 27, DEE27 [616139]
Zaburzenia rozwoju intelektualnego autosomalnie dominujące 6, z napadami lub bez nich, MRD6 [613970]
GRIN2B
GoF: antagoniści receptora NMDAR: memantyna, ketamina
Potencjalna korzyść: glicyna, D-seryna
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 32, DEE32 [616366]
KCNA2
LoF: retygabina
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 7, DEE7 [613720]
Drgawki łagodne noworodków 1, BFNS1 [613720]
KCNQ2
LoF: blokery kanałów sodowych
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 14, DEE14 [614959]
Padaczka nocna płatów czołowych 5, ENFL5 [615005]
KCNT1
GoF: quinidine
Niedobór 5'-fosforanowej oksydazy pirydoksaminy, PNPOD [610090]
PNPO
Aktywna postać witaminy B6 jako fosforan pirydoksalu (skuteczna u 60% chorych), pirydoksyna (40%)
Drgawki rodzinne niemowlęce z napadową choreoatetozą, ICCA [602066]
Drgawki łagodne rodzinne niemowlęce 2, BFIS2 [605751]
PRRT2
Karbamazepina, ewentualnie oksarbazepina
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 6B, inna niż Dravet, DEE6B [619317]
Zespół Dravet, DRVT [607208]
Rodzinne drgawki gorączkowe 3A, GEFSP2 [604403]
Padaczka uogólniona z napadami gorączkowymi plus, typ 2, GEFSP2 [604403]
SCN1A
LoF: kwas walproinowy, benzodiazepiny, styrypentol, kannbidiol, dieta ketogenna, fenfluramina
Leki przeciwwskazane: lamotrygina, fenytoina
GoF i LoF: okskarbazepina
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 11, DEE11 [613721]
Drgawki łagodne rodzinne niemowlęce 3, BFIS3 [607745]
SCN2A
< 3. miesiąca życia - GoF: wysokie dawki blokerów kanałów sodowych (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, lakozamid, zonisamid). Nasilenie częstości napadów: lewetyracetam
> 3. miesiąca życia: LoF (dominujące to truncating mutation: bezodiazepiny, kwas walproinowy, styrypentol)
Encefalopatia rozwojowa i padaczkowa 13, DEE13 [614558]
SCN8A
GoF: kwas walproinowy, benzodiazepiny, styrypentol
Unikanie lewetyracetamu
Zespół niedoboru GLUT1 1, niemowlęcy, ciężki, GLUT1DS1 [606777]
Zespół niedoboru GLUT1 2, dziecięcy, GLUT1DS2 [612126]
SLC2A1
Dieta ketogenna
Stwardnienie guzowate-1, TSC1 [191100]
Stwardnienie guzowate-2, TSC2 [613254]
TSC1, TSC2
Wigabatryna, ewerolimus, kannabidiol
Nietypowa forma zespołu Retta, związana z objawami wczesnodziecięcej padaczki, CDKL5 [300203]
Ganaksolon
GoF - gain-of-function; LoF - loss-of-function.
