AUTORZY
Prof. dr hab. med. Elżbieta Katarzyna Biernacka
Poradnia Kliniki Wad Wrodzonych Serca i Zaburzeń Rytmu o Podłożu Genetycznym
Klinika Wad Wrodzonych Serca
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n.med. Katarzyna Mizia-Stec
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Lek. Magdalena Balwierz
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Dr n. med. Adrianna Berger-Kucza
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Prof. dr hab. n. med. Zofia Teresa Bilińska
Ośrodek Badań Przesiewowych Dziedzicznych Chorób Układu Sercowo-Naczyniowego
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Lek. Aleksandra Bodys-Pełka
I Katedra i Klinika Kardiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr n. med. Karolina Borowiec
Klinika Wad Wrodzonych Serca
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Dr n. med. Przemysław Chmielewski
Ośrodek Badań Przesiewowych Dziedzicznych Chorób Układu Sercowo-Naczyniowego
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Marcin Fijałkowski
I Klinika Kardiologii
Gdański Uniwersytet Medyczny
Lek. Alicja Genc
I Klinika Kardiologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku
Gdański Uniwersytet Medyczny
Prof. dr hab. n. med. Renata Główczyńska
I Katedra i Klinika Kardiologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Prof. dr hab. n. med. Jacek Grzybowski
Oddział Kardiomiopatii
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Dr n. med. Mariusz Kłopotowski
Klinika Kardiologii i Angiologii Interwencyjnej
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Magdalena Kostkiewicz
Klinika Chorób Serca i Naczyń
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Zakład Medycyny Nuklearnej
Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Św. Jana Pawła II
Dr n. med. Karolina Kryczka
Klinika Choroby Wieńcowej i Strukturalnych Chorób Serca
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Joanna Kwiatkowska
Klinika Kardiologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych Serca
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
Gdański Uniwersytet Medyczny
Dr hab. n. med. Piotr Kukla
Oddział Internistyczno-Kardiologiczny
Szpital Specjalistyczny im. Henryka Klimontowicza w Gorlicach
Prof. dr hab. n. med. Przemysław Leszek
Oddział Mechanicznego Wspomagania i Transplantacji Serca
Klinika Niewydolności Serca i Transplantologii
Oddział Mechanicznego Wspomagania i Transplantologii Serca
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Lek. Piotr Lewandowski
Katedra i Zakład Histologii i Patologii Komórki
Wydział Nauk Medycznych w Zabrzu
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Prof. dr hab. n. med. Łukasz Małek
Katedra Pielęgniarstwa
Wydział Rehabilitacji
Akademia Wychowania Fizycznego w Warszawie
Poradnia Kardiologii Sportowej
Centrum Kardiologii Klinicznej
Państwowy Instytut Medyczny MSWiA w Warszawie
Dr hab. n. med. Łukasz Mazurkiewicz
Oddział Kardiomiopatii
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Dr n. med. Magdalena Mizia-Szubryt
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Lek. Małgorzata Niemiec
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Dr hab. n. med. Zofia Oko-Sarnowska
I Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Dr hab. n. med. Joanna Petryka-Mazurkiewicz
Klinika Kardiologii
Centrum Leczenia Chorób Serca i Naczyń
MEDICOVER w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Rafał Płoski
Zakład Genetyki Medycznej
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr n. med. Justyna Rajewska-Tabor
I Klinika Kardiologii Uniwersytetu im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Dr hab. n. med. Edyta Reichman-Warmusz
Katedra i Zakład Histologii i Patologii Komórki
Śląski Uniwersytet Medyczny w Zabrzu
Lek. Maria Stec
Klinika Kardiologii
I Katedra Kardiologii
Wydział Nauk Medycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
European Reference Network on Heart Diseases-ERN GUARD-HEART
Dr n. med. Justyna Anna Szczygieł
Oddział Kardiomiopatii
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Mgr inż. Grażyna Truszkowska
Pracowania Biologii Molekularnej
Zakład Biologii Medycznej
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Romuald Wojnicz
Katedra i Zakład Histologii i Patologii Komórki
Wydział Nauk Medycznych w Zabrzu
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Śląskie Centrum Nanomikroskopii - Silesia LabMed
Dr n. med. Olgierd Woźniak
Klinika Wad Wrodzonych Serca
Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego - Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Lidia Ziółkowska
Klinika Kardiologii
Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
2.KLASYFIKACJA KARDIOMIOPATIIElżbieta Katarzyna Biernacka
Nazwa "kardiomiopatia" pojawiła się po raz pierwszy w 1957 r. w publikacji Wallace'a Brigdena na określenie rzadkiej niewieńcowej choroby serca o nieznanej przyczynie [1]. W 1968 r. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization - WHO) zdefiniowała kardiomiopatie jako grupę chorób o różnej i często niewyjaśnionej etiologii, których dominującą cechą jest kardiomegalia i niewydolność serca. W 1980 r. dokonano pierwszej klasyfikacji kardiomiopatii, nazywając je chorobami mięśnia sercowego o nieznanej etiologii, aby podkreślić, że patomechanizmy tych chorób są niejasne [2]. Wyróżniono trzy typy kardiomiopatii: rozstrzeniową, przerostową i restrykcyjną. Dodatkowo zasugerowano istnienie innych kardiomiopatii, które nazwano "niesklasyfikowanymi". W 1995 r. zdecydowano się na rozszerzenie definicji kardiomiopatii o choroby z dysfunkcją mięśnia sercowego (diseases of the myocardium associated with cardiac dysfunction) i włączono do tej grupy chorób arytmogenną kardiomiopatię, wtedy nazywaną jeszcze dysplazją lub kardiomiopatią/dysplazją [3]. Następne definicje i klasyfikacje pochodzą z 2006 r. (American Heart Association - AHA) i 2008 r. (European Society of Cardiology - ESC) [4, 5]. W pierwszej z nich zaproponowano podział kardiomiopatii na pierwotne i wtórne, zaprzeczając w pewnym sensie definicji kardiomiopatii. Tłumaczono to postępem wiedzy, który umożliwił w coraz większym stopniu określenie etiologii choroby. Dodatkowo wyróżniono kardiomiopatie o podłożu genetycznym, mieszane i nabyte. Do grupy kardiomiopatii włączono kanałopatie. Klasyfikacja europejska oparła się na podziale na kardiomiopatie o podłożu genetycznym i pozostałe, w każdej wyróżniając wiele podtypów. Nie uwzględniono kanałopatii.
W ciągu ostatnich kilkunastu lat dokonał się ogromny przełom w badaniach nad etiologią chorób układu krążenia, w tym przede wszystkim nad ich podłożem genetycznym. Definicja obejmująca "nieznane pochodzenie" w większości chorób mięśnia sercowego przestała być aktualna. W 2023 r. ukazały się długo oczekiwane wytyczne ESC dotyczące kardiomiopatii, w których przedstawiono nową definicję oraz nową klasyfikację kardiomiopatii, opartą na fenotypie [6].
Nowa definicja kardiomiopatii
Kardiomiopatia to choroba mięśnia sercowego, która charakteryzuje się jego nieprawidłową strukturą i funkcją, bez obecności choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia tętniczego, choroby zastawkowej serca, wrodzonej wady serca, które mogłyby być jej przyczyną.
Nowa klasyfikacja
Oparcie klasyfikacji na fenotypie pozwoliło na szerokie uwzględnienie chorób mięśnia sercowego o różnej etiologii. Określając fenotyp, brano pod uwagę cechy morfologiczne i czynnościowe serca. W ten sposób wyróżniono pięć typów kardiomiopatii: przerostową, rozstrzeniową, nierozstrzeniową kardiomiopatię lewej komory, arytmogenną kardiomiopatię prawej komory i kardiomiopatię restrykcyjną (ryc. 2.1a i b).
Cechy morfologiczne i czynnościowe mięśnia sercowego, które są podstawą do podziału na główne typy kardiomiopatii, w zestawieniu ze scenariuszem klinicznym (objawy niewydolności serca, zaburzenia rytmu/przewodzenia czy przypadkowe stwierdzenie objawów choroby) i innymi cechami, takimi jak zajęcie procesem chorobowym innych układów, badanie rodziny, badanie genetyczne, badania laboratoryjne czy wreszcie badanie histopatologiczne, pozwalają na szczegółowe określenie podtypu i etiologii choroby (tabela 2.1).
Od wielu lat istniało pojęcie kardiomiopatii niesklasyfikowanej, a ostatnio coraz częściej też arytmogennej. Nowo wyróżniony typ nierozstrzeniowej kardiomiopatii lewej komory dobrze definiuje grupę chorób mięśnia sercowego, które charakteryzują się zaburzeniami kurczliwości różnego stopnia przy prawidłowej wielkości jamy lewej komory, jednocześnie wykazują cechy nieniedokrwiennego włóknienia miokardium, co może być przyczyną komorowych zaburzeń rytmu. Ta grupa chorób mięśnia sercowego obejmuje tzw. dawniej kardiomiopatię rozstrzeniową bez rozstrzeni, arytmogenną kardiomiopatię lewej komory i arytmogenną kardiomiopatię prawej komory z dominującym uszkodzeniem lewej komory.
Ryc. 2.1. Rozpoznanie kardiomiopatii na podstawie klasyfikacji opartej na fenotypie. ARVC (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy) - arytmogenna kardiomiopatia prawej komory; DCM (dilated cardiomyopathy) - kardiomiopatia rozstrzeniowa; HCM (hypertrophic cardiomyopathy) - kardiomiopatia przerostowa; hist.-pat. - badanie histopatologiczne; NDLVC (non-dilated left ventricular cardiomyopathy) - nierozstrzeniowa kardiomiopatia lewej komory; NZK - nagłe zatrzymanie krążenia; RM - rezonans magnetyczny; RCM (restrictive cardiomyopthy) - kardiomiopatia restrykcyjna.
Nie wyróżniono kardiomiopatii arytmogennej, uważając, że wszystkie kardiomiopatie cechuje różne spektrum arytmii. W ten sposób podkreślono odrębność arytmogennej kardiomiopatii prawej komory, która bez względu na stopień współistniejącego uszkodzenia lewej komory jest ściśle określoną jednostką chorobową definiowaną przez obowiązujące od 2010 r. kryteria diagnostyczne ITF [7]. Podobnie zdecydowano nie uwzględniać mięśnia niescalonego jako osobnego typu kardiomiopatii, gdyż hipertrabekulacja jest cechą wielu stanów zarówno fizjologicznych (w czasie ciąży, serce sportowca), jak i patologicznych (nadciśnienie tętnicze, przerost mięśnia sercowego, dysfunkcja skurczowa). Nie jest kardiomiopatią zespół takotsubo, którego cechą jest przejściowe uszkodzenie mięśnia sercowego, podobnie jak ma to miejsce u niektórych chorych z krwotokiem środczaszkowym lub innym ostrym incydentem mózgowym (neurogenne ogłuszenie mięśnia sercowego - neurogenic myocardial stunning).
Tabela 2.1. Odrębności w postępowaniu w poszczególnych fenotypowych typach kardiomiopatii
Kardio-miopatia
Fenotyp
Odrębności postępowania w zależności od fenotypu
HCM
przerost
- zawężanie drogi odpływu LK
- ryzyko NZS
DCM
rozstrzeń i upośledzenie kurczliwości LK
- optymalne leczenie niewydolności serca
- ryzyko NZS zależne od etiologii
NLVCM
nieniedokrwienne włóknienie miokardium
i/lub zaburzenia kurczliwości LK
- ryzyko NZS zależne od etiologii
- leczenie zaburzeń rytmu
- optymalne leczenie niewydolności serca
ARVC
ogniskowe lub uogólnione uszkodzenie PK z cechami włóknienia miokardium (kryteria ITF 2010)
- ryzyko NZS
- leczenie zaburzeń rytmu
RCM
restrykcja przy prawidłowych lub zmniejszonych objętościach komór i normalnej grubości ścian LK
- optymalne leczenie niewydolności serca
- ocena PVR w celu ustalenia wskazań do OHT
ARVC (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy) - arytmogenna kardiomiopatia prawej komory; DCM (dilated cardiomyopathy) - kardiomiopatia rozstrzeniowa; HCM (hypertrophic cardiomyopathy) - kardiomiopatia przerostowa; ITF - International Task Force; LK - lewa komora; NDLVC (non-dilated left ventricular cardiomyopathy) - nierozstrzeniowa kardiomiopatia lewej komory; NZK - nagłe zatrzymanie krążenia; OHT (orthotopic heart transplantation) - przeszczepienie serca; PVR (pulmonary vein resistance) - opór płucny; RCM (restrictive cardiomyopthy) - kardiomiopatia restrykcyjna.
Piśmiennictwo
1. Brigden W. Uncommon myocardial diseases: the non-coronary cardiomyopathies. Lancet. 1957; 273: 1179-1184, 1243-1249.
2. Report of the WHO/ISFC task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Br Heart J. 1980; 44(6): 672-3. doi: 10.1136/hrt.44.6.672. PMID: 7459150; PMCID: PMC482464.
3. Richardson P., McKenna W., Bristow M. i wsp. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation. 1996; 93(5): 841-2. doi: 10.1161/01.CIR.93.5.841.
4. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. i wsp. American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006; 113(14): 1807-16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.174287.
5. Elliott P., Andersson B., Arbustini E. i wsp. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29(2): 270-6. doi: 10.1093/eurheartj/ehm342.
6. Arbelo E., Protonotarios A., Gimeno J.R. i wsp., ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023 1; 44(37): 3503-3626. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194.
7. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D. i wsp. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the Task Force Criteria. Eur Heart J 2010; 31(7): 806-14. doi: 10.1093/eurheartj/ehq025.
3.GENETYCZNE PODŁOŻE KARDIOMIOPATIIGrażyna Truszkowska, Zofia Bilińska, Rafał Płoski
Genetyka kardiomiopatii jest stosunkowo młodą dziedziną. W roku 1990 opisano pierwsze warianty w genie MYH7 u pacjentów z kardiomiopatią przerostową (hypertropic cardiomyopathy - HCM), w 1993 r. - warianty w genie DMD u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową (dilated cardiomyopathy - DCM), w 2000 r. - warianty w genie JUP u pacjentów z arytmogenną kardiomiopatią prawej komory (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy - ARVC), a w 2003 r. - warianty w genie TNNI3 u pacjentów z kardiomiopatią restrykcyjną (restrictive cardiomyopathy - RCM) [1]. W kolejnych dekadach, także dzięki rozwojowi technik sekwencjonowania następnej generacji (next generation sequencing - NGS), powiązano warianty w ponad 250 różnych genach z patogenezą kardiomiopatii. Poradnictwo genetyczne oraz badania genetyczne stały się częścią rutynowej opieki nad pacjentami oraz członkami ich rodzin. W Polsce badania genetyczne w kardiomiopatiach wykonywane są głównie w ramach badań naukowych, jako świadczenia zdrowotne kontraktowane odrębnie lub przez prywatny sektor, co skutkuje stosunkowo ograniczonym dostępem. Rosnące znaczenie genetyki w opiece nad pacjentem z kardiomiopatią znalazło odzwierciedlenie w 2010 r. w stanowisku Grupy Roboczej Chorób Mięśnia Sercowego i Osierdzia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), a ostatnio w wytycznych ESC z 2023 r. dotyczących postępowania w kardiomiopatiach [2-3].
Genetyczne podłoże chorób w uproszczeniu dzieli się na dwie główne kategorie: choroby jednogenowe o dziedziczeniu mendlowskim, gdzie choroba spowodowana jest przez jeden/dwa genetyczne warianty determinujące wystąpienie choroby i często występujące w postaci rodzinnej, oraz choroby wielogenowe spowodowane akumulacją wielu wariantów genetycznych o słabszym wpływie, gdzie postać rodzinna choroby występuje w mniejszym stopniu. Choroby jednogenowe są dziedziczone w sposób dominujący, recesywny lub związany z chromosomem X. Przy dziedziczeniu autosomalnym dominującym jeden wariant genetyczny wystarczy do spowodowania choroby. Wadliwy wariant może być odziedziczony od któregoś w rodziców lub powstać de novo podczas rozwoju zarodkowego. Przy wariantach powstających de novo nie występuje historia kardiomiopatii w rodzinie. Ryzyko przekazania wariantu potomstwu dla dominujących chorób wynosi 50%. Przy dziedziczeniu recesywnym do wystąpienia choroby potrzebne są dwa warianty, zazwyczaj odziedziczone po jednym od każdego ze zdrowych rodziców. W chorobach związanych z chromosomem X przekazanie wariantów genetycznych następuje od matki na dzieci obojga płci przy braku możliwości przekazania choroby w linii męskiej z ojca na syna. W przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X może występować zarówno dziedziczenie dominujące, gdy jedna kopia genu z defektem wystarczy do wywołania choroby, jak i dziedziczenie recesywne. W przypadku dziedziczenia recesywnego związanego z chromosomem X chorują przede wszystkim mężczyźni, kobiety zaś z jednym wariantem patogennym są bezobjawowe lub mają słabo zaznaczone objawy bądź opóźnioną ekspresję choroby. Jednogenowe choroby genetyczne mogą być także związane z genomem mitochondrialnym, który jest przekazywany przez matkę. W bardzo rzadko opisywanych przypadkach chorobotwórcze zmiany genetyczne mogą powstać podczas rozwoju zarodkowego i obejmować tylko niektóre populacje komórek. Mamy wtedy do czynienia z mozaikowością, która - jeśli obejmuje tylko komórki somatyczne - nie będzie przekazywana potomstwu, lecz jeśli obejmuje także komórki rozrodcze - może być przekazana potomstwu. Dziedziczne kardiomiopatie mogą występować w postaci izolowanej lub zespołowej, np. DCM z dystrofią mięśniową. Do innych przykładów można zaliczyć występowanie kardiomiopatii w przebiegu chorób metabolicznych (szczególnie u dzieci), spichrzeniowych, naciekowych oraz nerwowo-mięśniowych. Postać izolowana kardiomiopatii może być poprzedzona występowaniem zaburzeń przewodzenia. Każdy z ww. fenotypów może występować w postaci rodzinnej i nierodzinnej. Określenie "postać rodzinna" używana jest wtedy, gdy u co najmniej dwóch członków rodziny obserwuje się ten sam fenotyp, co wskazuje, że przyczyną może być ten sam wariant genetyczny.
W chorobach jednogenowych warianty powodujące choroby są bardzo rzadkie, tj. częstość allelu rzadszego (minor allele frequency - MAF) w populacji ogólnej wynosi < 0,01%, a ich obecność ma duży wpływ na wystąpienie choroby genetycznej. Jednakże nawet rzadkie warianty powodujące kardiomiopatie często wykazują niepełną lub zależną od wieku penetrację i różnorodną ekspresję objawów. Penetrację rozumiemy jako odsetek osób z wariantem genetycznym, u których obserwowany jest fenotyp i dotyczy ona ryzyka rozwoju choroby w ciągu całego życia. Penetracja dla większości kardiomiopatii jest niepełna i wynosi 70-90% w wieku 70 lat i z pewnymi wyjątkami kliniczna manifestacja u kobiet jest opóźniona o ok. 10 lat [4, 5]. Dodatkowo u osób z tym samym wariantem genetycznym występuje zróżnicowana ekspresja, tj. różnice dotyczące obrazu klinicznego choroby, nasilenia objawów i wieku zachorowania. Obserwowana różnorodność fenotypowa może być wynikiem dodatkowych czynników genetycznych, jak również czynników pozagenetycznych. Odsetek genetycznej diagnozy związanej ze wskazaniem patogennego wariantu wynosi ~30-60% dla HCM [6-8], ~15-35% - dla DCM [9-11] i ~50% - dla ARVC [1].
W przeciwieństwie do chorób o dziedziczeniu mendlowskim choroby wielogenowe powoduje nagromadzenie kilku lub więcej wariantów genetycznych. Uważa się, że genetyczne przyczyny kardiomiopatii występują jako część spektrum - na jednym końcu występują pacjenci, których fenotyp wyjaśnia obecność jednego bardzo rzadkiego wariantu o dziedziczeniu mendlowskim, na drugim końcu zaś pacjenci, których fenotyp związany jest z wielogenowym dziedziczeniem wariantów częstszych populacyjnie. W obu kategoriach chorób genetycznych czynniki pozagenetyczne wpływają na ostateczny przebieg i prezentację choroby.
Techniki badań genetycznych w kardiomiopatiach, klasyfikacja genów i wariantów genetycznych
Pierwsze odkrycia wariantów genetycznych powodujących kardiomiopatie dokonano dzięki analizie sprzężeń w dużych wielopokoleniowych rodzinach z HCM. Badania umożliwiały określenie regionów chromosomów położonych w pobliżu genu warunkującego daną cechę, a następnie określenie zmiany genetycznej powodującej chorobę w danej rodzinie. Wraz z postępem technik sekwencjonowania możliwe jest sekwencjonowanie wielu genów jednocześnie: kilku-kilkudziesięciu wybranych genów, tzw. paneli genów, eksomu (exome seqencing - ES, tj. wszystkich części kodujących białka wraz z regionami na granicach intron - ekson) lub genomu pacjenta (genome sequencing - GS). Ponieważ geny kodujące białka to ok. 1% genomu, 85% zaś wariantów powodujących choroby znajduje się w eksonach [12], zasadnym podejściem jest zawężenie badania. W praktyce klinicznej najczęściej bada się określone zestawy (panele) genów, w których zmiany są odpowiedzialne za wystąpienie danej jednostki chorobowej/grupy chorób. Wraz z ograniczeniem liczby badanych genów zyskuje się zwiększenie liczby odczytów w wybranych genach, obniżenie kosztów jednostkowych na pacjenta oraz ograniczenie czasochłonnych analiz wyników badań genetycznych. Każda osoba ma ok. 100 wariantów de novo i tysiące innych rzadkich zmian punktowych dotyczących pojedynczych nukleotydów (single nucleotide variants - SNV) [12]. Techniki NGS generują olbrzymie ilości danych, które muszą być poddane analizie bioinformatycznej. NGS charakteryzuje się różną czułością w stosunku do rodzajów zmian. Dobrze wykrywane są zmiany typu SNV, małe delecje i insercje, natomiast wykrycie zmian liczby kopii genów (copy numer variants - CNV) jest możliwe z pewnymi ograniczeniami i tylko przy odpowiedniej bioinformatycznej obróbce danych. Złotym standardem w wykrywaniu CNV pozostaje technika amplifikacji sond zależna od ligacji (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - MLPA) lub porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (Array Comparative Genome Hybridization - aCGH). Zmiany typu CNV dotyczą ~0,6% pacjentów z DCM, 0,35-1,5% pacjentów z HCM i 1% pacjentów z ARVC [13-15]. Większość opisanych zmian patogennych w kardiomiopatiach to zmiany typu SNV w częściach kodujących (eksonach) genów. Bardzo rzadko u pacjentów z HCM lub DCM opisywane są warianty patogenne znajdujące się głęboko w intronach (deep-intronic) [14-16]. Kardiomiopatie mogą także występować w przebiegu chorób mitochondrialnych związanych z wariantami w ponad 300 genach kodowanych przez genom jądrowy lub mitochondrialny. Choroby mitochondrialne powinny być brane pod uwagę szczególnie w ciężkich przypadkach pediatrycznych związanych z objawami pozasercowymi, ale klinicznie bywają nierozróżnialne od innych genetycznych kardiomiopatii [17].
W celach diagnostycznych i klinicznych konieczne jest uproszczenie oraz standaryzacja analizy, interpretacji oraz sposobów raportowania znalezionych wariantów genetycznych. Odbywa się ona na dwóch głównych poziomach genów oraz wariantów.
Klasyfikacja genów ze względu na siłę dowodów na patogenezę choroby wyróżnia geny:
- o definitywnym (definitive) związku z fenotypem,
- o silnym (strong) związku z fenotypem,
- o umiarkowanym (moderate) związku z fenotypem,
- o ograniczonym (limited) związku z fenotypem,
- o kwestionowanym (disputed) związku z fenotypem,
- niezwiązane z chorobą (no known disease relationship) [18].
Kilkadziesiąt najczęściej opisywanych genów związanych z monogenowymi kardiomiopatiami zostało poddanych ewaluacji i niewielka część została oceniona jako posiadająca wystarczające dowody na powiązanie z obserwowanymi fenotypami. Obecnie, zgodnie z zaleceniami ClinGen, geny w kategoriach ograniczony, kwestionowany i niezwiązane z chorobą są uważane za geny o nieustalonym znaczeniu klinicznym (gene of uncertain significance - GUS) [19].
Klasyfikacja wariantów według zaleceń Amerykańskiego Stowarzyszenia Genetyki i Genomiki Medycznej (American College of Medical Genetics and Genomics - ACMG) z roku 2015 [20]. Wcześniej używane terminy "mutacja" i "polimorfizm" zostały zastąpione terminem "wariant". Warianty genetyczne dzieli się na pięć kategorii:
- patogenne (pathogenic - P),
- prawdopodobnie patogenne (likely pathogenic - LP),
- o nieustalonym znaczeniu klinicznym (variants of unknown significance - VUS),
- prawdopodobnie łagodne (likely benign - LB),
- łagodne (benign - B).
Klasyfikacja wariantów na podstawie kryteriów ACMG ma zastosowanie do wariantów w genach o dziedziczeniu mendlowskim i pewnym powiązaniu z obserwowanym fenotypem klinicznym. Wszystkie warianty w genach o nieustalonym powiązaniu z obserwowanym fenotypem (GUS) powinny być raportowane jako VUS. Klinicznie istotne są jedynie warianty patogenne (patogenne i prawdopodobnie patogenne) i tylko one powinny być raportowane. Klasyfikacja wariantów na podstawie zaleceń ACMG uwzględnia 28 kryteriów. Kryteria ACMG są oparte na informacjach z baz danych genetycznych (np. częstość wariantu w populacjach pacjentów, populacji ogólnej), wynikach bioinformatycznych analiz określających patogenność wariantów, wynikach badań funkcjonalnych, jak również informacjach pochodzących od klinicystów (segregacja wariantu w rodzinie, występowanie wariantu de novo, wystąpienie u pacjenta z alternatywnym wariantem wyjaśniającym chorobę). Niektóre z kryteriów ACMG mogą być modyfikowane, nadaje się im odpowiednią wagę w zależności od dostępnych informacji genotypowych i fenotypowych oraz danych literaturowych. Co najmniej 8 z 28 kryteriów ACMG jest opartych na informacjach fenotypowych i badaniach segregacji wariantu z fenotypem w rodzinie [19], co pokazuje, jak istotna jest współpraca klinicystów zlecających badanie z laboratorium wykonującym badanie. Z czasem opracowano bardziej szczegółowe zalecenia interpretacji wariantów zależne od genu i fenotypu pacjenta (np. wytyczne interpretacji wariantów w genie MYH7 u pacjentów z HCM, DCM i RCM) [21]. Ponieważ warianty klasyfikowane są na podstawie aktualnego stanu wiedzy oraz informacji fenotypowych, warianty sklasyfikowane pierwotnie np. jako VUS lub patogenne mogą podlegać reklasyfikacji. Dotychczasowe badania wskazują, że bardziej prawdopodobnym scenariuszem jest reklasyfikacja wariantu na mniej patogenny niż odwrotnie. Około 0,95% VUS-ów z ponad 272 tys. VUS-ów z bazy ClinVar zostało reklasyfikowanych, z czego jedynie 0,24% uzyskało wynik wskazujący na wyższą patogenność (LP/P), 0,71% VUS-ów zaś - na niższą (LB/B) [22].
Zalecenia w sprawie badań genetycznych w kardiomiopatiach
Rutynowe badania genetyczne u pacjentów z kardiomiopatią wykonywane są najczęściej metodami NGS i obejmują panele kilkudziesięciu genów. Jeśli u probanta (pierwsza osoba w rodzinie poddająca się badaniom genetycznym) stwierdzono wariant patogenny (P/LP), badanie na obecność tego wariantu oferowane jest odpowiednim członkom rodziny pacjenta. Badania członków rodziny dotyczą typowo fragmentu genu (kilkuset par zasad), w którym stwierdzono zmianę, i przeprowadzane są metodą Sangera. Brak występowania wariantu patogennego zidentyfikowanego u członka rodziny pacjenta oznacza zwolnienie tej osoby z konieczności dalszych rutynowych kontroli. Negatywny wynik testu genetycznego u pacjenta nie przekreśla rozpoznania dziedzicznej choroby układu krążenia oraz nie zwalnia członków jego rodziny z dalszych okresowych kontroli. Negatywny wynik testu genetycznego może oznaczać, że:
- monogenowa przyczyna kardiomiopatii nie została zidentyfikowana (nie została wykryta przez badanie genetyczne bądź została wykryta, ale nie została uznana jako powodująca chorobę),
- kardiomiopatia nie ma genetycznej przyczyny,
- kardiomiopatia jest genetyczna, ale spowodowana przez wiele wariantów o słabszym wpływie [3].
W części przypadków do postawienia genetycznej diagnozy może doprowadzić ponowna klasyfikacja wariantów lub powtórne badanie szerszego panelu genów [23].
Warianty powodujące kardiomiopatie jako przypadkowe odkrycia o potencjalnym znaczeniu klinicznym
Badania eksomu lub genomu mogą prowadzić do identyfikacji wariantów związanych z inną chorobą niż ta, która była przesłanką do wykonania badania. ACMG co roku aktualizuję listę genów, w których warianty LP/P mogą być raportowane jako przypadkowe odkrycia o potencjalnym znaczeniu klinicznym (incidental findings). Aktualnie z 81 genów z listy ACMG 26 jest związanych z kardiomiopatiami, są to: ACTC1, BAG3, DES, DSC2, DSG2, DSP, FLNC, GAA, GLA, HFE (tylko homozygoty wariantu p.C282Y), LMNA, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, PKP2, PRKAG2, RBM20, SCN5A, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN (tylko warianty skracające), TTR [24].
Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2023 r. dotyczące badań genetycznych i poradnictwa genetycznego
Klasa I zaleceń (jest zalecane/jest wskazane):
1. Zalecana jest ocena historii rodzinnej u pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii, utworzenie 3-4-pokoleniowego drzewa genealogicznego, które może pomóc w określeniu sposobu dziedziczenia i identyfikacji członków rodziny zagrożonych rozwojem choroby.
2. Dla rodzin z dziedziczną kardiomiopatią lub podejrzeniem dziedzicznej kardiomiopatii jest zalecane poradnictwo genetyczne wraz z edukacją pacjentów z zakresu genetyki oraz zapewnienie wsparcia psychospołecznego, niezależnie od tego, czy rozważa się wykonanie badania genetycznego. Poradnictwo genetyczne powinno być realizowane przez odpowiednio wyszkolony personel medyczny.
3. Badania genetyczne powinny być przeprowadzone z dostępem do multidyscyplinarnego zespołu ekspertów od technik laboratoryjnych, interpretacji wariantów i zastosowania wyników badań genetycznych w praktyce klinicznej. Typowo badania genetyczne odbywają się w specjalistycznych ośrodkach kardiologicznych lub w systemie współpracujących ze sobą ośrodków zapewniających dostęp do wiedzy eksperckiej.
4. Poradnictwo genetyczne (zarówno przed badaniem genetycznym, jak i po jego wykonaniu) zalecane jest wszystkim osobom biorącym udział w badaniach genetycznych.
5. Jeżeli rodzina planuje przeprowadzenie prenatalnych badań diagnostycznych, zalecane jest przeprowadzenie jej we wczesnej ciąży w celu umożliwienia podjęcia decyzji o kontynuacji i koordynacji ciąży.
6. Badania genetyczne zalecane są pacjentom spełniającym kliniczne kryteria kardiomiopatii, jeśli mogą mieć one wpływ na diagnozę, prognozowanie przebiegu choroby, decyzje terapeutyczne lub prokreacyjne bądź jeśli ich przeprowadzenie umożliwia kaskadowe badanie krewnych, którzy inaczej byliby zakwalifikowani do długoterminowej obserwacji.
7. Badanie genetyczne zalecane jest u osób zmarłych, u których kardiomiopatię rozpoznano post mortem, jeśli mogą być one użyteczne w opiece nad członkami rodziny zmarłego.
8. Dla pełnoletnich krewnych pacjentów z definitywną diagnozą genetyczną, tj. zidentyfikowanym wariantem P/LP, zalecane są kaskadowe badania genetyczne wraz z poradnictwem genetycznym (przed badaniem genetycznym i po jego wykonaniu).
9. Dla krewnych pacjentów z tym samym wariantem P/LP jak probant zalecana jest wraz z kaskadowymi badaniami genetycznymi długoterminowa, wieloparametrowa ocena kliniczna, m.in. EKG i badania obrazowe.
10. Krewni pacjentów, którzy nie mają wariantu P/LP zidentyfikowanego u probantów oraz objawów, są zwolnieni z dalszych kontroli, ale zaleca się kontrolę, jeśli wystąpią objawy lub jeśli w rodzinie pojawią się nowe klinicznie istotne informacje.
11. Jeśli u probanta nie stwierdzono wariantu P/LP lub nie wykonano badań genetycznych, zaleca się wykonanie wstępnej wieloparametrowej oceny klinicznej krewnych I stopnia, włączając EKG i badanie obrazowe.
Zalecenia klasy IIa (należy rozważyć):
1. Dla wszystkich rodzin z diagnozą genetycznej kardiomiopatii należy rozważyć dyskusję o możliwościach badań genetycznych w związku z planami prokreacyjnymi.
2. Kaskadowe badanie genetyczne niepełnoletnich krewnych pacjentów z definitywną genetyczną diagnozą (zidentyfikowany wariant P/LP) należy rozważyć, biorąc pod uwagę rodzaj kardiomiopatii, spodziewany wiek wystąpienia choroby, prezentację choroby w rodzinie oraz kliniczne i prawne aspekty.
3. Badania genetyczne krewnych (zazwyczaj rodziców lub innych chorych krewnych) w kierunku obecności wariantów o nieustalonym znaczeniu klinicznym należy rozważyć, jeśli pozwolą one na pewną klasyfikację tych wariantów.
4. Jeśli u probanta nie stwierdzono wariantu P/LP lub nie wykonano badań genetycznych, należy rozważyć regularną, długoterminową, wieloparametrową kliniczną ocenę krewnych I stopnia (włączając EKG i badanie obrazowe).
5. Jeśli krewny I stopnia probanta nie żyje, należy rozważyć kliniczną ocenę bliskich krewnych zmarłego (krewnych II stopnia w stosunku do probanta).
Zalecenia klasy IIb (można rozważyć):
1. Badanie genetyczne można rozważyć u pacjentów spełniających kryteria kardiomiopatii, gdy są korzystne dla pacjenta (włączając aspekt psychologiczny i jego osobiste preferencje), nawet jeśli nie wpływają one na diagnozę, prognozowanie przebiegu choroby, wybór sposobu leczenia (therapeutic stratification) lub kaskadowe badania krewnych.
2. U pacjenta z graniczną kardiomiopatią lub niespełniającego kryteriów diagnostycznych kardiomiopatii badania genetyczne można rozważyć tylko po wnikliwej ocenie przez zespół ekspertów.
Rekomendacje klasy III (nie zaleca się):
Nie zaleca się badań genetycznych u bezobjawowych członków rodziny probanta bez definitywnej diagnozy genetycznej (stwierdzonego wariantu P/LP) [3].
Genetyczne podłoże kardiomiopatii przerostowej
HCM spowodowana jest najczęściej mutacjami w genach kodujących białka sarkomeru i zazwyczaj dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Genokopie HCM związane z dziedziczeniem z chromosomem X to choroba Anderson-Fabry'ego (gen GLA) i choroba Danon (LAMP2). Dziedziczenie mitochondrialne lub recesywne (np. ALPK3) związane jest najczęściej z HCM w przebiegu chorób zespołowych lub występujących u dzieci. Do najważniejszych genów powodujących HCM należą:
1) geny o definitywnym związku z izolowaną HCM: MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2, MYL3;
2) geny o umiarkowanych dowodach na związek z izolowaną HCM: CSRP3, JPH2, TNNC1, TRIM63;
3) geny o definitywnym związku z zespołową HCM:
a) RAS-opatie,
b) gdzie HCM nie jest jedynym objawem: ABCC9, BAG3, CAV3, COX15, CRYAB, FXN, GAA, LDB3, SLC25A4,
c) gdzie HCM może być jedynym objawem: DES, FHL1, FLNC, GLA, LAMP2, PRAKG2, PTPN11, RAF1, RIT1, TTR;
4) geny ACTN2 i PLN, w których warianty powodują cechy mieszanego fenotypu.
Większość opisanych wariantów powodujących HCM to zmiany typu SNV w regionach kodujących genów, jednak opisane są także warianty głęboko intronowe oraz rzadziej zmiany typu CNV [25-26].
Około 30-65% pacjentów HCM poddanych badaniom genetycznym uzyskuje pozytywny wynik testu genetycznego, z czego warianty sarkomerowe, szczególnie w genach MYH7 i MYBPC3 występują najczęściej [1]. Użyteczność wyników badań genetycznych w opiece nad pacjentem to: potwierdzenie diagnozy (szczególnie w przypadku genokopii HCM), możliwość kaskadowego badania krewnych (i zwolnienia z obowiązku kontroli członków rodzin osób z negatywnym wynikiem testu genetycznego), celowane leczenie w chorobie Fabry'ego (np. rekombinowaną alfa-galaktozydazą, migalastatem) czy też w amyloidozie ATTR (np. tafamidisem).
Badania genetyczne w kardiomiopatii rozstrzeniowej
Przyczyny DCM są bardzo różnorodne - zarówno genetyczne, jak i pozagenetyczne. Obecnie w praktyce klinicznej pozytywny wynik testu genetycznego uzyskuje się dla ok. 15-35% pacjentów z DCM [9-11]. Większość genetycznych DCM wiąże się z dziedziczeniem dominującym, rzadziej recesywnym, związanym z chromosomem X lub mitochondrialnym.
Obecnie znanych jest ponad 200 genów, w których warianty opisano u pacjentów z DCM, z czego walidacji poddano ok. 60 genów [27-28]. Do najważniejszych genów związanych z DCM należą geny:
- o definitywnych dowodach związku z izolowaną DCM: BAG3, DES, DSP, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN,
- o definitywnych dowodach na związek z zespołową DCM: DMD (dystrofia mięśniowa Beckera/Duchenne'a),
- o umiarkowanych dowodach na związek z izolowaną DCM: ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3, TPM1, VCL.
Najczęściej identyfikowane są: warianty skracające w TTN (TTNtv) - u ponad 10% pacjentów z DCM (~40-50% pacjentów z pozytywnym wynikiem testu genetycznego) oraz warianty w BAG3, DSP, LMNA, MYH7, TNNT2, FLNC, RBM20 [28].
Większość opisanych wariantów powodujących DCM to zmiany typu SNV w regionach kodujących genów, rzadko - u 0,5-1% pacjentów - opisywane są także warianty głębokointronowe lub zmiany typu CNV, najczęściej w genach DMD, BAG3, LMNA [9, 16]. Badanie genetyczne zalecane jest u wszystkich pacjentów z DCM, a wiek pacjenta nie powinien być czynnikiem limitującym.
Użyteczność badań genetycznych w opiece nad pacjentem to: potwierdzenie diagnozy, określenie sposobu dziedziczenia, możliwość kaskadowego badania krewnych (i zwolnienia z obowiązku kontroli członków rodzin osób z negatywnym wynikiem testu genetycznego), pomoc w ocenie ryzyka nagłego zgonu sercowego (NZS). Zaprzestanie okresowej oceny członków rodziny pacjentów, u których nie zidentyfikowano wariantu patogennego, można rozważyć > 50. r.ż. przy prawidłowych wynikach EKG i echokardiografii. Według zaleceń ESC z 2023 r. należy rozważyć genotyp pacjenta w celu określenia ryzyka SCD [3]. Pacjenci z patogennymi wariantami w genach związanych z wyższym ryzkiem arytmii (aktualnie LMNA, EMD, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, FLNC) powinni być rozpatrywani jako pacjenci z wysokim genetycznym ryzykiem NZS i u nich kardiowerter-defibrylator (ICD) należy rozważyć przy LVEF wyższym niż 35%. Jeśli są dostępne kalkulatory oceny ryzyka specyficzne dla genu (obecnie LMNA) lub wariantu (obecnie dla wariantu Arg14del w genie PLN), powinny być użyte przy podejmowaniu decyzji o implantacji ICD. U pacjentów z DCM oraz LVEF > 35% z wariantem w genie wskazującym na wyższe ryzyko arytmii, dla którego nie można wykonać genowo-specyficznej oceny ryzyka, należy rozważyć ICD, jeśli obecne są dodatkowe czynniki ryzyka. Ponadto pacjentom z DCM z wariantami patogennymi w LMNA lub TMEM43 nie zaleca się sportów o dużej intensywności [3].
Badania genetyczne w nierozstrzeniowej kardiomiopatii lewej komory
Nierozstrzeniowa kardiomiopatia lewej komory (non-dilated left ventricular cardiomyopathy - NDLVC) spowodowana jest zazwyczaj mutacjami w genach DSP, FLNC, DES, LMNA, PLN i dziedziczona autosomalnie dominująco. Badania genetyczne zalecane są wszystkim pacjentom z diagnozą NDLVC. Ponieważ jest to nowa klasyfikacja, nie jest znany odsetek pozytywnych wyników w tej grupie pacjentów. W tej grupie znajdują się pacjenci wcześniej opisywani jako m.in. DCM bez rozstrzeni, arytmogenna DCM (niespełniająca kryteriów ARVC), arytmogenna kardiomiopatia prawej komory z zajęciem lewej komory. Wyniki tych badań mogą mieć wartość prognostyczną, mogą wpłynąć na decyzję o implantacji ICD (patrz: rozdział 6), umożliwiają kaskadowe badanie krewnych. Podobnie jak w DCM pacjentom z NDLVC z wariantami patogennymi w LMNA lub TMEM43 nie zaleca się sportów o dużej intensywności [3].
Badania genetyczne w arytmogennej kardiomiopatii prawej komory
Większość opisanych wariantów powodujących ARVC występuje w genach kodujących białka desmosomów struktur tworzących połączenia międzykomórkowe. W przypadku postaci rodzinnej ARVC jest dziedziczona zazwyczaj w sposób autosomalny dominujący, z niepełną penetracją zależną od wieku, płci i aktywności fizycznej. Pierwsze warianty powodujące ARVC opisano w 2000 r. w genie JUP w recesywnym zespole Naxos [1]. Geny o definitywnym związku z ARVC według ClinGen to: DSC2, DSG2, DSP, JUP, PKP2, TMEM43, geny o umiarkowanych dowodach to: DES i PLN. Wpływ wariantów w genie FLNC w ARVC jest aktualnie w trakcie oceny eksperckiej. Zgodnie z opinią ekspertów EHRA z 2022 r. badanie genetyczne u pacjentów z powinno obejmować geny: PKP2, DSP, DSC2, DSG2, JUP, TMEM43, PLN, FLNC, DES, LMNA [4]. Pozytywny wynik testu otrzymuje ok. 60% pacjentów, a najczęściej warianty P/LP występują w genach: PKP2, DSP, DSC2 i DSG2 [29-30]. Ponieważ ok. 1-4% pacjentów z ARVC ma zmiany typu CNV, należy przeprowadzić analizę występowania zmian tego typu [29, 31-32].
Badania genetyczne oraz poradnictwo genetyczne zalecane jest u wszystkich pacjentów z diagnozą ARVC. W przypadku pacjentów z granicznymi objawami wynik badania potwierdza diagnozę. Wyniki badań genetycznych nie mają wpływu na leczenie choroby. Wczesna identyfikacja nosicieli mutacji w rodzinie ma znaczenie, ponieważ nagły zgon sercowy może wystąpić w pierwszej fazie rozwoju choroby, szczególnie podczas ekstremalnych wysiłków fizycznych. U genotypowo dodatnich bezobjawowych członków rodzin pacjentów z ARVC należy rozważyć unikanie sportów wyczynowych (IIb). Dla bezobjawowych członków rodziny pacjenta ze zidentyfikowaną mutacją zaleca się kontrole co rok, u członków rodziny pacjenta zaś bez zidentyfikowanej mutacji - co 3-5 lat [2, 33].
Badania genetyczne w kardiomiopatii restrykcyjnej
Kardiomiopatia restrykcyjna jest najrzadszą z kardiomiopatii. RCM spowodowana jest wariantami w genach sarkomerowych, cytoszkieletu lub białek linii Z: TNNI3, TNNT2, ACTC1, MYH7, MYBPC3, DES, BAG3, FLNC, TTN, TPM1, MYPN, MYL3, MYL2 [34-36]. Rodzinna postać jest zazwyczaj dziedziczona autosomalnie dominująco, często obserwowane są warianty de novo. Ten sam wariant u członków jednej rodziny może powodować RCM, HCM bądź prezentować cechy mieszanego fenotypu [37]. Pierwsze warianty w TNNI3 w rodzinnej RCM zostały opisane w 2003 r., mutacje zaś w genie BAG3 w roku 2018 [36]. RCM może występować w przebiegu amyloidozy transtyretynowej spowodowanej wariantami patogennymi w genie TTR. Diagnoza genetyczna jest szczególnie ważna dla pacjentów, dla genokopii RCM: choroby Anderson-Fabry'ego (GLA), glikogenozy sercowej (PRAKG2), choroby Danone'a (LAMP2), amyloidozy (TTR) oraz dla członków rodzin, gdyż umożliwia kaskadowe badanie krewnych.
Najważniejsze treści do zapamiętania
1. Badania genetyczne w kardiomiopatiach są użyteczne w celach diagnostycznych, prognostycznych, przy wyborze metod leczenia i formułowaniu zaleceń dla pacjentów.
2. Dostęp do badań genetycznych w kardiomiopatiach w Polsce jest ograniczony.
3. Towarzystwa kardiologiczne amerykańskie i europejskie stawiają poradnictwo genetyczne i badania genetyczne w kardiomiopatiach w I klasie zaleceń.
4. Badania genetyczne probantów obejmują typowo panel genów związanych z kardiomiopatiami i wykonywane są metodami NGS, badania genetyczne członków rodzin obejmują zaś wybrany patogenny wariant.
5. Podłoże genetyczne identyfikowane jest u 15-65% pacjentów z kardiomiopatią.
Piśmiennictwo
1. Gerull B., Klaassen S., Brodehl A. The Genetic Landscape of Cardiomyopathies in Erdmann J., Moretti A., Eds Erdmann J., Moretti A., Genetic Causes of Cardiac Disease Eds Springer International Publishing: Cham, Switzerland, 2019; 45-91.
2. Charron P., Arad M., Arbustini E. i wsp. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2010 Nov; 31(22): 2715-26.
3. Arbelo E., Protonotarios A., Gimeno J.R. i wsp. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1; 44(37): 3503-3626.
4. Wilde A.A.M., Semsarian C., Márquez M.F. i wsp. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases Europace 2022 Sep 1; 24(8): 1307-1367.
5. Lorenzini M., Norrish G., Field E. i wsp. Penetrance of Hypertrophic Cardiomyopathy in Sarcomere Protein Mutation Carriers. J Am Coll Cardiol. 2020 Aug 4; 76(5): 550-559.
6. Bagnall R.D., Singer E.S. Wacker J. i wsp. Genetic Basis of Childhood Cardiomyopathy Circ Genom Precis Med. 2022 Dec; 15(6):e003686.
7. Alfares A.A., Kelly M.A., McDermott G. i wsp. Results of clinical genetic testing of 2,912 probands with hypertrophic cardiomyopathy: expanded panels offer limited additional sensitivity. Genet Med. 2015 Nov; 17(11): 880-8.
8. Hathaway J., Heliö K., Saarinen I. i wsp. Diagnostic yield of genetic testing in a heterogeneous cohort of 1376 HCM patients. BMC Cardiovasc Disord. 2021 Mar 5; 21(1):1 26.
9. Heliö K., Cicerchia M., Hathaway J. i wsp. Diagnostic yield of genetic testing in a multinational heterogeneous cohort of 2088 DCM patients Front Cardiovasc Med. 2023 Sep 19:10:1254272.
10. Hofmeyer M., Haas G.J., Jordan E. i wsp. Rare Variant Genetics and Dilated Cardiomyopathy Severity: The DCM Precision Medicine Study. Circulation. 2023 Sep 12; 148(11): 872-881.
11. Akinrinade O., Ollila L., Vattulainen S. i wsp. Genetics and genotype-phenotype correlations in Finnish patients with dilated cardiomyopathy Eur Heart J. 2015 Sep 7; 36(34): 2327-37.
12. 1000 Genomes Project Consortium; Abecasis G.R., Altshuler D. i wsp. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010 Oct 28; 467(7319): 1061-73.
13. Ceyhan-Birsoy O., Pugh T.J., Bowser M.J. i wsp. Next generation sequencing-based copy number analysis reveals low prevalence of deletions and duplications in 46 genes associated with genetic cardiomyopathies. Mol Genet Genomic Med. 2015 Dec 16; 4(2): 143-51.
14. Mendes de Almeida R., Tavares J., Martins S. i wsp. Whole gene sequencing identifies deep-intronic variants with potential functional impact in patients with hypertrophic cardiomyopathy. PLoS One. 2017 Aug 10; 12(8):e0182946.
15. Lopes L.R., Barbosa P., Torrado M. i wsp. Cryptic Splice-Altering Variants in MYBPC3 Are a Prevalent Cause of Hypertrophic Cardiomyopathy, Circ Genom Precis Med. 2020 Jun; 13(3):e002905.
16. Xie Z., Sun C., Liu C. i wsp. Clinical, muscle imaging, and genetic characteristics of dystrophinopathies with deep-intronic DMD variants. J Neurol. 2023 Feb; 270(2): 925-937.
17. El-Hattab A.W., Scaglia F. Mitochondrial Cardiomyopathies. Front Cardiovasc Med. 2016 Jul 25; 3: 25.
18. DiStefano M.,Goehringer S., Babb L. i wsp. The Gene Curation Coalition: A global effort to harmonize gene-disease evidence resources Genet Med. 2022 Aug; 24(8): 1732-1742.
19. Arbustini E., Behr E.R., Carrier L. i wsp. Interpretation and actionability of genetic variants in cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Council on cardiovascular genomics. Eur Heart J. 2022 May 21; 43(20): 1901-1916.
20. Richards S., Aziz N., Bale S. i wsp. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May; 17(5): 405-24.
21. Kelly M.A., Caleshu C., Morales A. i wsp. Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies: recommendations by ClinGen's Inherited Cardiomyopathy Expert Panel Genet Med. 2018 Mar; 20(3): 351-359.
22. Harrison S.M., Rehm H.L. Is 'likely pathogenic' really 90% likely? Reclassification data in ClinVar Genome Med. 2019 Nov 21; 11(1): 72.
23. Fernlund E., Kissopoulou A., Green H. i wsp. Hereditary Hypertrophic Cardiomyopathy in Children and Young Adults-The Value of Reevaluating and Expanding Gene Panel Analyses Genes (Basel). 2020 Dec 8; 11(12): 1472.
24. Miller D.T., Lee K., Abul-Husn N. i wsp. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Genet Med. 2023 Aug; 25(8): 100866.
25. Bagnall R.D., Ingles J., Dinger M.E. i wsp. Whole Genome Sequencing Improves Outcomes of Genetic Testing in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy J Am Coll Cardiol. 2018 Jul 24; 72(4): 419-429.
26. Janin A., Chanavat V., Rollat-Farnier P.A. i wsp. Whole MYBPC3 NGS sequencing as a molecular strategy to improve the efficiency of molecular diagnosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mutat. 2020 Feb; 41(2): 465-475.
27. Mazzarotto F., Tayal U., Buchan R.J. i wsp. Reevaluating the Genetic Contribution of Monogenic Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Feb 4; 141(5): 387-398.
28. Jordan E., Peterson L., Ai T., Asatryan B. i wsp. Evidence-Based Assessment of Genes in Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 2021 Jul 6; 144(1): 7-19.
29. van Lint F.H.M., Murray B., Tichnell C. i wsp. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy-Associated Desmosomal Variants Are Rarely De Novo Circ Genom Precis Med. 2019 Aug; 12(8):e002467.
30. Cox M.G., van der Zwaag P.A., van der Werf C. i wsp. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: pathogenic desmosome mutations in index-patients predict outcome of family screening: Dutch arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy genotype-phenotype follow-up study. Circulation. 2011 Jun 14; 123(23): 2690-2700.
31. Pilichou K., Lazzarini E., Rigato I. i wsp. Large Genomic Rearrangements of Desmosomal Genes in Italian Arrhythmogenic Cardiomyopathy Patients. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017 Oct; 10(10):e005324.
32. Fedida J., Fressart V., Charron P. i wsp. Contribution of exome sequencing for genetic diagnostic in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. PLoS One. 2017 Aug 2; 12(8):e0181840.
33. Hershberger R.E., Lindenfeld J., Mestroni L. i wsp. Genetic evaluation of cardiomyopathy - a Heart Failure Society of America practice guideline J Card Fail. 2009 Mar; 15(2): 83-97.
34. Peled Y., Gramlich M., Yoskovitz G. i wsp. Titin mutation in familial restrictive cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2014 Jan 15; 171(1): 24-30.
35. Yoskovitz G., Peled Y., Gramlich M. i wsp. A novel titin mutation in adult-onset familial dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2012 Jun 1; 109(11): 1644-50.
36. Brodehl A., Gerull B. Genetic insights into primary restrictive cardiomyopathy. J Clin Med. 2022; 11(8): 2094, doi: 10.3390/jcm11082094.
37. Parvatiyar M.S., Pinto J.R., Dweck D., Potter J.D. i wsp. Cardiac troponin mutations and restrictive cardiomyopathy. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 350706.
