1. Osteoporoza pierwotna Janusz E. Badurski, Nonna A. Nowak

1.1. Istota, definicje, kryteria diagnostyczne

W przeciwieństwie do osteoporoz wtórnych, gdzie określona patologia wpływa degradująco na liczbę i jakość kości, osteoporoza pierwotna (OP) jest wynikiem procesu starzenia się tkanek i dodatkowego oddziaływania klinicznych czynników zwiększających ryzyko złamań (clinical risk factor, CRF). Wspólną cechą wszystkich osteoporoz jest zaburzenie przebudowy kości - nadmiar resorpcji i deficyt tworzenia, prowadzący do utraty masy/gęstości obniżającej jej ­wytrzymałość mechaniczną. Zwiększa to ryzyko złamania pod wpływem nieadekwatnego do skutku urazu ("złamanie osteoporotyczne", "złamanie niskoenergetyczne"), najczęściej porównywanego do upadku z pozycji stojącej. Po okresie wzrostu szkieletu do około 30. roku życia, po 20-letnim okresie jego konsolidacji, rozpoczyna się inwolucyjny proces osteopenizujący, najszybszy u kobiet po menopauzie i trwający do końca życia. Tempo tego procesu różni się znacznie u różnych ludzi. Warunkują to: obciążenie genetyczne, cechy konstytucjonalne ciała, styl życia, w tym głównie aktywność fizyczna, przebyte choroby, składające się na CRF. Tak jak w przypadku wszystkich procesów/chorób towarzyszących starzeniu się, ustalenie jednakowego dla wszystkich progu rozpoznania osteoporozy nie jest możliwe. Stąd stałe usiłowania znalezienia kryteriów, jakimi można by kierować się w codziennej praktyce, aby określić próg uzasadnionej i racjonalnej interwencji leczniczej, czyli zdecydować: kogo leczyć? co diagnozujemy, a co leczymy?

Osteoporoza (zrzeszotnienie) utożsamiana jest od dawna ze starczym zanikiem kości, gdzie jest "mało kości w kości", jednak prawidłowo zmineralizowanej, dla odróżnienia jej od osteomalacji [1]. Konsensus Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) w 1994 r. umożliwił uwzględnienie kryteriów histologicznych, densytometrycznych i klinicznych w definicji osteoporozy pierwotnej jako "układowej choroby szkieletu, charakteryzującej się niską masą kości, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej i w konsekwencji - zwiększoną łamliwością i podatnością na złamania".

Tę niską masę kości arbitralnie określono, zgodnie z wymogami statystyki medycznej, pierwotnie na 2, później na 2,5 odchylenia standardowego (standard deviation, SD) od normy gęstości mineralnej kości (bone mass density, BMD), gdzie wartości prawidłowe wahały się w zakresie 1 SD (wskaźnik T w przedziale od +1,0 do -1,0) od średniej, szczytowej BMD młodych zdrowych kobiet w wieku 29 lat, osteopenią zaś nazwano wartości wskaźnika T od -1,0 do -2,5; wartości niższe od -2,5 były utożsamiane z rozpoznaniem osteoporozy, a BMD o wskaźniku T mniejszym od -2,5 z obecnością złamań definiowano jako osteoporozę zaawansowaną. W tym samym Raporcie Technicznym WHO przyznano, że próg rozpoznania OP jest inny niż próg leczenia, nie podając jednak metod oceny tego progu, w tym czasie bowiem jeszcze nie istniało takie narzędzie [2].

Badania, przy jakiej masie kostnej występują złamania, wskazały na liczebną ich przewagę u osób z BMD wyższym od progu "densytometrycznej osteoporozy" wskaźnika T -2,5 mierzonego w bliższym końcu kości udowej, czyli u osób niespełniających kryterium rozpoznania OP według WHO [3-5]. Istotą osteoporozy jest rosnące z wiekiem ryzyko złamania, a sam pomiar BMD o wskaźniku T -2,5 nie wystarcza do jego zdiagnozowania, składają się na nie również inne, niezależne od BMD czynniki.

Panel ekspertów Narodowych Instytutów Zdrowia w USA (National Institutes of Health, NIH) w 2000 r., po analizie 2449 pozycji literaturowych opublikowanych pomiędzy 1995 i 1999 r. oraz po otwartej konsultacji z 666 specjalistami, doszedł do wniosku, że "osteoporoza jest chorobą szkieletu charakteryzującą się obniżoną wytrzymałością kości, co zwiększa ryzyko złamania", przyznając, że o wytrzymałości kości decyduje zarówno masa kostna, jak i jej jakość, lecz już bez uzależniania rozpoznania osteoporozy od jakiegokolwiek progu densytometrycznego [6]. Koniecznością stała się potrzeba opracowania narzędzia umożliwiającego kompilację znanych i potwierdzonych czynników wpływających negatywnie na wytrzymałość kości, aby odpowiedzieć na postawione pytanie: kogo leczyć? [7].

Metaanaliza 12 badań dotyczących epidemiologii złamań pozwoliła na identyfikację szeregu czynników niezależnych od BMD i samodzielnie wystarczających do zwiększenia ryzyka złamań (CRF) [8, 9]. Poza zaawansowanym wiekiem i niską masą kostną okazały się nimi: przebyte złamanie osteoporotyczne [10], złamanie biodra u rodziców (wskaźnik obciążenia genetycznego) [11], leczenie glikokortykosteroidami [12], reumatoidalne zapalenie stawów [13], palenie tytoniu [14], nadużywanie alkoholu [15] i niski wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI) [16].

Tak powstał FRAX? (Fracture Risk Assessment Tool), narzędzie rekomendowane przez WHO do codziennej praktyki, służące jako algorytm postępowania lekarskiego ułatwiający decyzję o potrzebie leczenia [9]. Jest on programem internetowym przewidującym indywidualne, bezwzględne ryzyko złamania w perspektywie najbliższych 10 lat (RB-10) w wersjach tabelarycznych i komputerowych, bazujących albo na BMD, albo na BMI. Ocenia ryzyko złamania albo biodra (RB-10 biodra), albo łącznie głównych lokalizacji złamań osteoporotycznych, tzn. biodra, kości promieniowej, kręgu i kości ramiennej (RB-10 głównych). Zgodnie z intencją WHO zarówno wersja tabelaryczna, jak i FRAX oparty na BMI umożliwiają zastosowanie tego narzędzia w każdym gabinecie lekarskim w podstawowej opiece zdrowotnej. Wymagają jedynie zebrania wywiadu uwzględniającego kliniczne czynniki ryzyka złamań (CRF) oraz pomiar masy ciała i wzrostu (a zatem obliczenia BMI). FRAX jest zalecanym sposobem postępowania w praktyce pierwszego kontaktu [8, 9, 17-19]. Wyniki badań przeprowadzonych w regionie białostockim wykazały dużą zgodność obydwu sposobów oceny ryzyka złamania (tj. FRAX?BMI i FRAX?BMD), z wyjątkiem 9. dekady życia, kiedy to FRAX oparty na BMD wykazuje większą wartość prognostyczną [20, 21].

Kryterium "rozpoznania osteoporozy" budziło zrozumiałe kontrowersje: czy (arbitralne) BMD o wskaźniku T -2,5, czy (będące istotą OP) przebyte złamanie osteoporotyczne, czy (uwzględniające wszystkie, znane CRF) ponadpopulacyjne RB-10 wg FRAX? To skłoniło National Bone Health Alliance do zaproponowania kryterium diagnozującego osteoporozę u osób:

ze złamaniem bliższego końca kości udowej niskoenergetycznym (właściwie ocenionym) niezależnie od BMD; z BMD o wskaźniku T -2,5 w biodrze lub w L2-L4 kręgosłupa; z osteopenią stwierdzoną na podstawie BMD, które doznały złamania niskoenergetycznego: kręgosłupa, bliższego końca kości ramiennej, miednicy lub, w niektórych przypadkach, dalszego końca kości promieniowej; z RB-10 biodra powyżej 3% lub RB-10 głównych lokalizacji powyżej 20%, znajdując je w USA uzasadnionymi [22].

1.2. Czynniki i mechanizmy przebudowy kości wpływające na rosnące z wiekiem ryzyko złamania

Odporność mechaniczną kości warunkują głównie jej masa i struktura, tempo przebudowy - resorpcji i odbudowy oraz właściwości materiału, czyli jakość tkanki kostnej. Wytrzymałość kości rośnie w miarę adaptacji szkieletu do obciążenia. Cała kość przyjmuje wtedy optymalny kształt/geometrię, które pozwalają najskuteczniej, bez nadmiernego wzrostu masy kostnej i bez zbędnych kosztów metabolicznych, podołać stresom mechanicznym. Zgodnie z prawem Wolffa: "Kość dostosowuje swoją strukturę tak, aby móc jak najlepiej spełniać swoje funkcje mechaniczne, zmienia swoją masę i budowę tam, gdzie zmuszona jest przenosić największe obciążenie" [23, 24]. Podobnie reagują struktury stawów, dostosowując kształt/geometrię powierzchni stawowych i grubość chrząstki do rutynowego obciążenia. Odpowiedzią kości na obciążenie są rozmiary, zbita struktura i grubość warstwy korowej, przy mniejszym udziale kości beleczkowej, ale za to ta ostatnia, dzięki swojej pięciokrotnie większej powierzchni, głównie uczestniczy w metabolizmie. Utkanie beleczkowe swoimi elementami pionowymi przenosi wektory obciążeń, a poprzeczne służą im za podporę. Przy malejącym z wiekiem obciążeniu te pionowe, najdłużej mechanicznie stymulowane pionową sylwetką i przyciąganiem ziemskim, najdłużej zachowują objętość, te poziome zaś, podporowe, mniej obciążane, ulegają w pierwszym rzędzie resorpcji. Wskazuje to na rangę aktywności ­fizycznej w kondycji kości. Wywiera ona wpływ poprzez aparat mięśniowo-więzadłowy i stymuluje przebudowę kości [25]. Przekazanie bodźca mechanicznego na reakcję komórkową, modyfikującą metabolizm kości, odbywa się w osteocytach, skąd wypływają sygnały biologiczne do osteoblastogenezy i tworzenia kości oraz do osteoklastogenezy i jej resorpcji. Czynniki uczestniczące w przebudowie kości są źródłem pomysłów na farmakologiczne i niefarmakologiczne sposoby opóźnienia procesów inwolucyjnych kośćca.

Przebudowa tkanki kostnej [26] rozpoczyna się od osteoklastogenezy i resorpcji kości (ryc. 1.1A), która trwa około 3 tygodni, następnie rekrutacji i aktywności kościotwórczej osteoblastów (OB) trwającej ponad 3 miesiące (ryc. 1.1B). Te z kolei wypełniają zresorbowany ubytek kolagenem i same ulegają zanurzeniu w nowo wyprodukowanej macierzy, przybierając postać i cechy osteocytów (OCY). Tworzą tam gęstą sieć, łącząc się wypustkami/kanalikami z komórkami wyściełającymi powierzchnię kości, również pochodnymi osteoblastów (ryc. 1.1C). Cały cykl obejmuje resorpcję, rekrutację osteoblastów, sekrecję kolagenu, jego mineralizację i fazę spoczynkową (ryc. 1.1D).

Uwalniane do zresorbowanej przez osteoklasty macierzy kostnej czynniki wzrostowe: IGF-1 (insulin-like growth factor-1 - insulinopodobny czynnik wzrostu 1), TGF-? (transforming growth factor beta - transformujący czynnik wzrostu beta), są sygnałem dla komórek macierzystych zrębu (KMZ) do różnicowania w kierunku osteoblastogenezy. OB/OCY i OK (osteoklasty) wywodzą się z dwóch różnych linii komórek szpiku. Osteoblasty pochodzą z mezenchymalnych komórek macierzystych zrębu, podobnie jak chondrocyty, adipocyty i miocyty (ryc. 1.2).

Osteoblasty syntezują składniki osteoidu, istoty międzykomórkowej kości: kolagenu typu I i proteoglikanów, białka regulującego mineralizację osteoidu - osteonektynę i osteokalcynę, ale i kolagenazę niezbędną do degradacji kolagenu typu I kości w trakcie resorpcji oraz prostaglandyny PGE2. Wydzielają również białko osteoprotegerynę (OPG), które łącząc się z błonową lub rozpuszczalną glikoproteiną RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand - ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika ? B), uniemożliwia kontakt tej ostatniej z receptorem RANK na powierzchni komórek linii rozwojowej OK i hamuje w ten sposób resorpcję kości. OPG wpływa na stabilizację mineralną osteoidu, uczestnicząc w modelowaniu kości, hamuje również mineralizację naczyń krwionośnych. OB produkują ponadto czynniki wzrostowe (TGF-?, IGF-?) i białka morfogenetyczne kości (bone morphogenetic protein, BMP) oraz białka transportowe.

Oprócz RANKL na powierzchniach błony i jąder komórkowych OB mają receptory dla szerokiego spektrum steroidów i hormonów peptydowych, czynników wzrostowych i cytokin: witaminy D, estradiolu, testosteronu, T3/T4, PTH (parathormon), insuliny, leptyny, TSH, TGF-?, IGF, BMP, interleukiny, interferonu, TNF (tumor necrosis factor - czynnik martwicy nowotworu) i serotoniny. Tej ogromnej zdolności receptorowej do odbioru sygnałów biologicznych parakrynnych i systemowych oraz możliwościom wydzielniczym OB zawdzięczają swoją rolę w przebudowie kości - tworzeniu oraz sterowaniu resorpcją poprzez wpływ na dojrzewanie i aktywność osteoklastów (ryc. 1.3).

OCY dzięki połączeniu sieciowemu umożliwiają przekazywanie i wymianę bodźców mechanicznych, sygnałów biologicznych, substancji odżywczych i metabolitów, jako że pozostała zmineralizowana istota międzykomórkowa jest nieprzepuszczalna. Taki łańcuch połączonych osteocytów z pobliża naczyń krwionośnych do tych głębiej leżących w kości zawiera około 15 komórek. OCY okazały się metabolicznie bardzo aktywne. Ponieważ są komórkami mechanosensorycznymi, uczestniczą w "mechanostacie", przenosząc sygnały: obciążenie ? odkształcenie ? przepływ płynu ? reakcja. Przepływ płynu, naśladując działanie hamulca hydraulicznego przenoszącego ciśnienie, powoduje wyrzut z OCY PGE2 i tlenku azotu (NO). Jest to bodźcem do proliferacji osteoblastów i osteoprogenitorów, hamowania "przyciągania" osteoklastów oraz hamowania apoptozy osteocytów, wydłużając ich witalność. Przeciwne zjawiska wywołuje bezruch - hamuje osteoblastogenezę, wzmaga apoptozę osteocytów i przyciąga osteoklasty. Skutki bezruchu są jednym z najciekawszych odkryć ostatnich lat. Aktywacja bezruchem genu SOST w OCY zapoczątkowuje syntezę sklerostyny, białka sygnałowego, które, łącząc się z receptorem kłębkowym i koreceptorem LPR5/6 komórek macierzystych zrębu (KMZ), uniemożliwia kontakt z nim białka sygnałowego Wnt (Wingless - "bezskrzydły"). A taka właśnie reakcja receptorowa w zasadniczy i fizjologiczny ("kanoniczny") sposób ukierunkowuje KMZ na osteocytogenezę. Przy braku kontaktu Wnt z receptorem kłębkowym KMZ ukierunkowują się na adipogenezę, towarzyszącą starzeniu się tkanek.

Drogi przewodzenia sygnałów biologicznych [27] dają wyobrażenie o mnogości aktywatorów i inhibitorów każdego etapu rozwoju komórek kostnych. Te "ścieżki sygnałowe" tworzą i nadają im nazwę, jak ścieżka BMP, TGF-?, Wnt, Hedgehog (jeż), PTH, IGF-1, FGF (fibroblast growth factor - czynnik wzrostu fibroblastów), czy system ścieżek Notch. Mają one swoje swoiste receptory w błonie komórkowej, a w przypadku osteoblastogenezy - w KMZ. Po połączeniu któregoś z powyższych ligandów z receptorem następuje reakcja wewnątrzplazmatyczna, czyli gromadzenie "pośrednika", który przekazuje sygnał do jądra i aktywuje czynnik transkrypcyjny RUNX2. Ten zaś reguluje ekspresję genów specyficznych dla osteoblastów: fosfatazy zasadowej, kolagenu typu I, sialoproteiny kostnej, osteopontyny i osteokalcyny.

Ścieżka BMP aktywna jest szczególnie w okresie wzrostu szkieletu, służy zachowaniu równowagi przebudowy i odgrywa istotną rolę w gojeniu się złamań. TGF-? jest cytokiną obficie występującą w macierzy kostnej i chrzęstnej i przenosi sygnał, podobnie jak BMP, szczególnie aktywny w czasie potrzebnej przewagi tworzenia nad resorpcją. Droga Hedgehog (jeża) ma duże znaczenie w kostnieniu śródchrzęstnym i wpływa poprzez gen RUNX2 na osteoblastogenezę. Szlakiem PTH i PTHrP przekazywane są bodźce anaboliczne, gdy PTH podawany jest pulsacyjnie, natomiast kataboliczne, kiedy PTH oddziałuje przewlekle w nadmiarze. Manifestuje tym odmienny wpływ na zaangażowanie, proliferację, różnicowanie oraz apoptozę osteoblastów. Do efektu anabolicznego PTH wykorzystuje pobudzanie ścieżki Wnt. IGF-1 jest wydzielany przez osteoblasty i drogą auto- i parakrynną reguluje ich funkcję, pobudzając je głównie na etapie różnicowania. FGF, czynnik wzrostowy fibroblastów, jest regulatorem wewnątrzchrzęstnego i wewnątrzbłoniastego tworzenia kości, uczestniczącym zarówno w osteogenezie, jak i chondrogenezie. Notch jest białkowym receptorem śródbłonowym, hamującym różnicowanie się osteoblastów poprzez wstrzymywanie osteoblastycznej ścieżki Wnt, a w samych osteoblastach hamuje aktywność genu RUNX2, co odbija się na hamowaniu mineralizacji kości.

Na szczególną uwagę zasługuje ścieżka Wnt/?-katenina ze względu na jej kluczową rolę w regulacji masy kostnej, na uzależnienie od obciążenia kośćca, na powiązania z adipogenezą i na jej punkt uchwytu w KMZ oraz z powodu konsek­wencji klinicznych mutacji jej receptorów LRP5 i LRP6 (LDL receptor-related protein 5 i 6) (ryc. 1.4).

Wydzielnicze glikoproteiny Wnt (Wingless-type MMTV) są szeroko rozpowszechnione i u ssaków odgrywają zasadniczą rolę w embriogenezie, rozwoju narządów i ich regeneracji, migracji komórek i ich proliferacji oraz w karcynogenezie. Szczególnie przyciąga naszą uwagę jej rola w osteogenezie, a nawet w gojeniu złamań kości. Wnt wiążą się z receptorem kłębkowym (Frizzled) przy współudziale koreceptora LRP5/6. To - hamując enzym GSK-3 (glycogen synthase kinase 3 - kinaza syntazy glikogenu 3) inaktywujący ?-kateninę - wywołuje jej stabilizację i zwalnia rozpad. W ten sposób stężenie ?-kateniny w cytoplazmie rośnie do poziomu, w którym ulega przemieszczeniu do jądra i uruchamia reakcję transkrypcyjną, w wyniku której KMZ różnicują się w kierunku osteocytogenezy. Przy spadku stężenia/aktywności ?-kateniny w KMZ, wybierają one drogę alternatywną. Podobnie hamowanie aktywności enzymatycznej GSK-3 przez chlorek litu stabilizuje ?-kateninę i stymuluje KMZ do różnicowania w kierunku osteoblastogenezy.

Na etapie już dojrzałego osteoblastu ?-katenina odgrywa zupełnie odmienną rolę. Tu reguluje różnicowanie się osteoklastów poprzez wpływ na OPG i RANKL: spadek jej stężenia w cytoplazmie hamuje sekrecję OPG, a wzmaga RANKL, i odwrotnie, stabilizacja ?-kateniny w osteoblaście hamuje RANKL i dojrzewanie osteoklastów [28]. Losy i kierunki aktywacji KMZ zależą głównie od dostępności, aktywacji i konkurencyjnego hamowania, ale również od mutacji receptorów LRP5/6 [29].

LRP5/6 może być związany z ligandem Dkk-1 (Dickkopf-related protein 1 - białko hamujące drogę przekazu sygnału Wnt), który łącznie z białkiem koreceptorowym Kremen tworzy kompleks, sam wprawdzie ulega degradacji, ale tym samym zmniejsza dostępność LRP5/6 do reakcji z Wnt. Podobnie sklerostyna, produkt genu SOST zlokalizowanego w osteocytach, wiąże LRP5/6 i nie dopuszcza Wnt do reakcji z receptorem kłębkowym. Nie dochodzi wtedy do osteoblastogenezy. Przeciwciała przeciwko sklerostynie przywracają tworzenie kości. Aktualnie testowane są w leczeniu osteoporozy. Sklerostyna, tak jak Dkk, hamuje gojenie złamań [30].

Przekazywanie bodźców drogą Wnt/?-katenina skutkuje wzrostem masy kostnej na różnych etapach osteogenezy: mobilizuje komórki macierzyste, pobudza replikacje preosteoblastów, indukuje osteoblastogenezę i hamuje apoptozę osteo­blastów i osteocytów [31].

OK wywodzą się z makrofagów szpiku kostnego. Są dużymi (do 100 ?m) komórkami powstającymi z jednojądrowych prekursorów, które w trakcie dojrzewania ulegają fuzji do tworów 5-10-jądrowych. Już we wczesnych formach rozwojowych wykazują na swojej powierzchni receptor - glikoproteinę RANK, która może łączyć się z ligandem RANKL powierzchni osteoblastu i przy pośrednictwie czynnika transkrypcyjnego c-Fos promować dojrzewanie, a później i aktywność OK. Jest to zasadniczy tor osteoklastogenezy, chociaż istnieją również alternatywne mechanizmy, np. poprzez interferon ? (ryc. 1.5).

OK leżą na powierzchni zatok Howshipa, zresorbowanej przez siebie kości, przytroczone licznymi wypustkami w kształcie pierścienia. W trakcie resorpcji wydzielają aktywnie, wbrew gradientowi stężeń, jony wodorowe i chlorkowe. Zakwaszanie środowiska jest konieczne dla uaktywniania hydrolaz, które rozkładają organiczne komponenty macierzy kostnej. Produkty degradacji są fagocytowane i drogą endocytozy przedostają się do cytoplazmy OK. Wykorzystuje się to do hamowania czynności OK pod wpływem fagocytowanego w trakcie resorpcji bisfosfonianu.

Na uwagę zasługuje fakt, że OK nie mają receptorów dla witaminy D i PTH (mają je osteoblasty), nie produkują i nie wydzielają kolagenazy, najważniejszej hydrolazy degradującej kolagen kości. Produkuje ją i wydziela osteoblast w odpowiedzi na zakwaszenie kości przeznaczonej do resorpcji, niejako na "zamówienie" osteoklastu, stanowiąc interesujące zjawisko udziału osteoblastów w procesie resorpcji kości po połączeniu się RANK osteoklastu z RANKL osteoblastu. Aktywacja OK może przebiegać również pod wpływem cytokin wydzielanych przez limfocyty T [27].

1.3. Skutki ogólnoustrojowe przechodzenia bodźców drogą Wnt/?-katenina lub poprzez aktywację PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors - receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów)

Wspólne pochodzenie linii adipocytarnej, osteoblastycznej i miocytarnej z KMZ pozostawia w życiu dorosłym wiele powiązań. Od badań podstawowych po diagnostykę kliniczną daje znać zależność tkanki kostnej od tłuszczowej i mięś­niowej. Hodowane in vitro KMZ w zależności od warunków podłoża mogą różnicować się w obu kierunkach [32].

Oprócz ścieżki Wnt/?-katenina na różnicowanie KMZ mają wpływ witamina A, białka morfogenetyczne kości (BMP), witamina D3, glikokortykosteroidy, ścieżka Notch, PTH, PTH-rP i ligandy białka receptorowego jąder komórkowych PPAR-?. Jakakolwiek, farmakologiczna czy genetyczna, stymulacja ścieżki Wnt/?-katenina hamuje adipo- i pobudza osteoblastogenezę, adipogeneza zaś uzależniona jest od aktywacji PPAR-?. Należy on do rodziny receptorów jądrowych, aktywujących lub hamujących czynniki transkrypcyjne. Natomiast uaktywnienie jego samego jest uzależnione od szerokiego spektrum ligandów uczestniczących w zapaleniu, adipogenezie i homeostazie glukozy, miażdżycy i karcynogenezie. Ligandami PPAR-? mogą być zarówno lek, jak i wielonienasycone kwasy tłuszczowe i produkty ich utleniania, co - jak się okaże - odgrywa istotną rolę w starzeniu się kości, chrząstki stawowej i naczyń. Zainteresowanie tym receptorem wzrosło, gdy wykryto, że rozyglitazon, lek z grupy tiazolidynodionów, stosowany w leczeniu cukrzycy, oddziałując poprzez PPAR-?, promował adipogenezę i hamował osteo­blastogenezę [33].

Stworzyło to podstawę do przypuszczeń, że związany z wiekiem wzrost adipogenezy (w tym i stłuszczenie szpiku) i spadek różnicowania w kierunku osteo­blastogenezy (osteoporoza) jest wynikiem aktywacji PPAR-?-2. Ponieważ produkty utleniania kwasów tłuszczowych (stres tlenowy) - towarzyszące starzeniu się tkanek - są ligandami PPAR-? [34], razem odpowiedzialne są za starzenie się szkieletu, według schematu: stres tlenowy ? aktywacja PPAR-? ? stymulacja adipogenezy i miażdżycy ? hamowanie osteogenezy (osteoporoza) [35-38].

Liczne badania epidemiologiczne wykazały paralelne związki między osteoporozą a: śmiertelnością po incydentach sercowo-naczyniowych [39], zwapnieniami w aorcie i tętnicach wieńcowych [40], miażdżycą tętnic szyjnych [41] oraz chorobami naczyń obwodowych i udarami mózgu [42]. Wśród czynników sprzyjających - poza wiekiem - rozwojowi osteoporozy i miażdżycy, najwięcej dowodów zgromadzono odnośnie do oddziaływania wspólnych mechanizmów mineralizacji kości i naczyń krwionośnych, niedoborów estrogenów, nadaktywności PTH, roli homocysteiny, produktów utleniania tłuszczów, procesów zapalnych i roli polimorfizmów receptorów witamin D i K. Próby jednoczesnego przeciwdziałania tej wspólnej patogenezie lekami takimi jak statyny, bisfosfoniany, ?-blokery oraz inhibitory 12/15 lipoksygenazy dają nadzieję na spowolnienie przebiegu obu tych patologii. Osteoporoza i miażdżyca mają podobne czynniki ryzyka, jak palenie tytoniu oraz sedentarny tryb życia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność nerek i dieta bogatotłuszczowa [43]. Szczególną rolę, zarówno w metabolizmie, jak i wytrzymałości kości oraz w układzie sercowo-naczyniowym, odgrywa tkanka tłuszczowa. I jej ilość, i rozmieszczenie mogą wywierać albo anaboliczny, albo kataboliczny nań wpływ, jest ona też miejscem syntezy wielu biologicznie aktywnych hormonów i cytokin.

Tkanka tłuszczowa produkuje estrogeny w drodze aromatyzacji androgenów, stanowiąc u kobiet po menopauzie główne ich źródło. Tkanka tłuszczowa jest odpowiedzialna za hiperinsulinizm, a insulina zwiększa biochemiczne wskaźniki przebudowy kości. Adipocyty wydzielają adiponektynę, rezystynę, leptynę, TNF-?, angiotensynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu PAI-1, interleukinę 6 (IL-6), jak również wiele aktywnych cząsteczek mających swoje receptory na komórkach kostnych [44]. Adiponektyna jest hormonem wydzielanym przez adipocyty, należy do nadrodziny TNF-?, wywiera działanie przeciwzapalne dzięki hamowaniu monocytów, makrofagów, ale i osteoklastów. Pełni wiele funkcji biologicznych: działa hipotensyjnie, przeciwmiażdżycowo, podnosi wrażliwość na insulinę. Jej stężenie w surowicy jest na ogół niskie w otyłości i w insulinooporności, ujemnie koreluje z BMI, wykryto jej podwyższone stężenie w reumatoidalnym zapaleniu stawów [45].

Wzrostowi masy ciała i obwodowej tkanki tłuszczowej w wyniku nadmiernego odżywiania towarzyszy równie nadmierne wydzielanie z adipocytów leptyny, cytokinopodobnego hormonu odkrytego w 1994 r., odgrywającego dużą rolę w przebudowie kości. Stymuluje ona drogą systemową bezpośrednio tworzenie kości, szczególnie korowej [46]. Drogą neuralną, poprzez podwzgórze, oddziałuje w dwojaki sposób: pobudzając adrenergiczne włókna B1 i wydzielanie hormonu wzrostu (growth factor, GH), zwiększa syntezę i oddziaływanie IGF-1, stymulującego bezpośrednio osteoblasty. Natomiast pobudzając adrenergiczne włókna B2, hamuje tworzenie, szczególnie kości korowej [47]. Bezpośredni, pobudzający resorpcję wpływ adrenaliny na hodowane in vitro osteoklasty hamowany jest przez kalcytoninę [48]. Stężenie leptyny w surowicy, wyższe u kobiet otyłych, koreluje dodatnio z BMD, ale nie z osteokalcyną, wskaźnikiem tworzenia. Rośnie w trakcie jedzenia, po czym hamuje łaknienie, czym leptyna zasłużyła sobie na miano "hormonu sytości"; jednocześnie hormon ten pobudza wydatkowanie energii. Jego stężenie zmniejsza się w czasie odchudzania i głodzenia [49]. Anoreksji nerwowej towarzyszą: niskie stężenie leptyny, utrata masy kostnej, zaburzenia miesiączkowania. I odwrotnie, pokwitanie występuje dopiero po wykształceniu się optymalnej ilości tkanki tłuszczowej. Bezpośrednio w kościach leptyna pobudza KMZ do osteoblastogenezy, hamuje ścieżkę adipogenezy, pobudza syntezę osteoprotegeryny i hamuje wydzielanie z osteoblastów RANKL, z kolei hamując osteoklastogenezę [50, 51].

Związki osteo- i adipogenezy sięgają znacznie dalej. Powszechnie znana jest zależność między masą ciała a masą kostną: niski BMI to mała BMD i odwrotnie. O ile praca mięśni wywiera na drodze mechanotransdukcji efekt miejscowego pobudzenia przebudowy, o tyle relacje BMI/BMD mają uwarunkowania systemowe.

Badania epidemiologii złamań, na których bazuje FRAX, wskazują na wzrost ryzyka złamań w miarę spadku BMI poniżej 25 kg/m2, uważanej za normę [16]. W miarę zaś wzrostu BMI powyżej tej normy, a szczególnie powyżej 30 kg/m2, tkanka tłuszczowa okazuje się nie chronić przed złamaniami. Europejskie i amerykańskie analizy epidemiologiczne ostatnich lat wykazały wręcz wzrost częstotliwości złamań osteoporotycznych u otyłych, zarówno kobiet po menopauzie [52, 53], jak i u starszych mężczyzn [54]. Potwierdzają to również japońskie badania prospektywne (średnio 6,7-letnie) u kobiet po menopauzie, w których okazało się, że zarówno otyłość, jak i niedowaga zwiększają zagrożenie złamaniami, chociaż różnią się lokalizacją złamań. U kobiet otyłych częstsze są złamania kręgów, u tych z niedowagą - biodra i kości ramiennej [55]. Obserwacja - przeprowadzona u 2199 kobiet i 1351 mężczyzn po 60. roku życia - zależności między ryzykiem złamań a BMI i BMD nie ujawniła znaczącego, bezpośredniego wpływu BMI na złamania, za to wykazała, że w relacjach między nimi pośredniczy BMD biodra [56]. Jednak wyniki wcześniejszych prac - prospektywnej [57], retrospektywnej u mężczyzn [54] oraz metaanalitycznej [16] - świadczą o niezależnym od BMD wpływie BMI na ryzyko złamań. Dyskusja toczy się, nie zaprzeczając wpływowi różnych lokalizacji tkanki tłuszczowej - zależnemu czy niezależnemu od BMD - na ryzyko złamań.

Porównanie BMI w zakresie od 20 do 39 kg/m2, BMD i tłuszczu brzusznego metodami DXA (dual-energy x-ray absorptiometry - absorpcjometria podwójnej energii) i QCT (quantitative computed tomography - ilościowa tomografia komputerowa) z badaniem histomorfometrycznym bioptatów z talerza kości biodrowej u kobiet jeszcze przed menopauzą wnosi istotne informacje. W przeciwieństwie do kobiet z najniższymi wartościami tłuszczu brzusznego te z najwyższymi cechują się znacząco mniejszą aktywnością kościotwórczą, zmniejszoną objętością kości beleczkowej i zwiększoną porowatością kości korowej, a zatem - obniżoną jej jakością i wytrzymałością, co świadczy o zmniejszonym kościotworzeniu u osób z tym typem otyłości [58]. Również obserwacja BMI, BMD, poszczególnych lokalizacji tkanki tłuszczowej, insuliny oraz adiponektyny dowodzi destrukcyjnego wpływu otyłości brzusznej na kości. O ile we wszystkich lokalizacjach objętość tkanki tłuszczowej pozytywnie korelowała z BMD, o tyle umiejscowienie brzuszne - odwrotnie [59]. Autorzy porównań, u 8833 dorosłych osób, tkanki tłuszczowej brzusznej, gęstości kości beleczkowej i korowej oraz mięśni tułowia opisali negatywną korelację między otyłością brzuszną a BMD i masą mięśniową [60]. Podobnie adiponektyna najsilniej ze wszystkich adipokin negatywnie koreluje z BMD, w każdym wieku dorosłych i u obu płci [61].