? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2026
Wszystkie prawa zastrzeżone.
Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.
Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.
Recenzent: prof. dr hab. n. med. Andrzej Komorowski
Wydawca: Joanna Szejba
Redaktor prowadzący: Aneta Lupa-Marcinowska
Redaktor: Elżbieta Kossarzecka
Producent: Monika Dąbrowska
Projekt okładki i stron tytułowych: Grzegorz Lipka
Ryciny, o ile nie oznaczono inaczej, pochodzą ze zbiorów autorów.
eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2026 r. (Wydanie I)
Warszawa 2026
PZWL Wydawnictwo Lekarskie
ISBN: 978-83-01-25116-1
DOI: https://doi.org/10.53271/2026.076
Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.
ul. G. Daimlera 2, 02-460 Warszawa
tel. 22 695 43 21
www.pwn.pl
Księgarnia wysyłkowa:
tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88
e-mail: [email protected]
Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek
Informacje w sprawie współpracy reklamowej: [email protected]
Autorzy
Dr n. med. Aleksandra Grela-Wojewoda
Narodowy Instytut Onkologii
im. Marii Skłodowskiej-Curie
Państwowy Instytut Badawczy
Szpital Narodowego Instytutu Onkologii - oddział w Krakowie
Klinika Onkologii Klinicznej
Pratia MCM Kraków
Dr n. med. Elżbieta Wójtowicz
Centrum Leczenia Nowotworów Skóry i Czerniaka
5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Krakowie
****
Lek. Natalia Amrogowicz
I Klinika Radioterapii i Chemioterapii
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Gliwicach
Dr n. med. Paweł Brzewski
Oddział Dermatologiczny z Pododdziałem Dziecięcym
Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego SP ZOZ w Krakowie
Klinika Dermatologii, Wydział Lekarski
Uniwersytet Andrzeja Frycza Modrzewskiego w Krakowie
Dr hab. n. med. Jacek Calik
Zakład Histologii i Embriologii
Katedra Morfologii i Embriologii Człowieka
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
Old Town Clinic we Wrocławiu
Lek. Joanna Choma
Klinika Dermatologii i Dermatologii Onkologicznej
Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. F. Chopina w Rzeszowie
Lek. Przemysław Hałubiec
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Katedra Dermatologii
Szkoła Doktorska Nauk Medycznych i Nauk o Zdrowiu
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Lek. Maksymilian Hanarz
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
mgr Marzena Janczak
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Dr hab. n. med. Andrzej Kazimierz Jaworek, prof. UJ
Katedra Dermatologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Lek. Marta Kacprzyk
Oddział Dermatologiczny z Pododdziałem Dziecięcym
Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego SP ZOZ w Krakowie
Klinika Dermatologii
Uniwersytet Andrzeja Frycza Modrzewskiego w Krakowie
Lek. Paulina Kilian-Van Miegem
Ambulatorium Chemioterapii
Centrum Onkologii im. prof. Franciszka Łukaszczyka w Bydgoszczy
Lek. Tomasz Kopciński
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Lek. Marta Koper
Białostockie Centrum Onkologii
Skin Cancer Melanoma Unit w Białymstoku
Dr n. med. Katarzyna Korecka
Zakład Dermatologii i Wenerologii
Katedra i Klinika Dermatologii
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
mgr Katarzyna Kowalska-Gajewska
Zakład Kosmetologii Estetycznej
Wydział Nauk o Zdrowiu
Uniwersytet Andrzeja Frycza Modrzewskiego w Krakowie
Lek. Anna Krause
Ambulatorium Chemioterapii
Centrum Onkologii im. prof. Franciszka Łukaszczyka w Bydgoszczy
Dr n. med. Maksymilian Kruczała
Zakład Onkologii, Radioterapii i Medycyny Translacyjnej
Instytut Nauk Medycznych
Uniwersytet Rzeszowski
Centrum Medyczne Mrukmed w Rzeszowie
Dr n. med. Paweł Krzyściak
Zakład Kontroli Zakażeń i Mykologii
Katedra Mikrobiologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Dr n. med. i n. o zdr. Manuela Las-Jankowska
Ambulatorium Chemioterapii
Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka w Bydgoszczy
Katedra Chirurgii Onkologicznej Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Guido Libondi MD
Katedra Chirurgii, Wydział Lekarski, Collegium Medicum
Uniwersytet Andrzeja Frycza-Modrzewskiego w Krakowie
Oddział Chirurgii Onkologicznej
5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Krakowie
Lek. Joanna Lompart
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Lek. Judyta Maciejowska-Podosek
Klinika Dermatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie
mgr Mariola Marcik
Zakład Kosmetologii Estetycznej
Wydział Nauk o Zdrowiu
Uniwersytet Andrzeja Frycza Modrzewskiego w Krakowie
Lek. Magdalena Masajada
Oddział Dermatologiczny z Pododdziałem Dziecięcym
Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego SP ZOZ w Krakowie
Dr hab. n. med. Anna Mucha-Małecka, prof. NIO
Zakład Radioterapii
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Dr n. med. i n. o zdr. Monika Olejniczak
Ambulatorium Chemioterapii
Centrum Onkologii im. prof. Franciszka Łukaszczyka w Bydgoszczy
Lek. Ewa Pasieka
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Dr n. med. Karolina Pełka
Katedra i Klinika Dermatologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Lek. Agnieszka Pietruszka
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Dr n. med. Aleksandra Pizun
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Dr n. med. Katarzyna Podolec
Oddział Dermatologiczny z Pododdziałem Dziecięcym
Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego w Krakowie
Klinika Dermatologii
Wydział Lekarski
Uniwersytet Andrzeja Frycza-Modrzewskiego w Krakowie
Dr n. med. Paweł Polanowski
Zakład Radioterapii
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Gliwicach
Dr hab. n. med. Mirosława Püsküllüo?lu
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Prof. dr hab. n. med. Adam Reich
Rektor Uniwersytetu Rzeszowskiego
Zakład i Klinika Dermatologii
Uniwersytet Rzeszowski
Lek. Agata Sałek-Zań
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Lek. Magdalena Sarek
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Prof. dr hab. n. med. Beata Sas-Korczyńska
Zakład Onkologii, Radioterapii i Medycyny Translacyjnej
Wydział Medyczny
Uniwersytet Rzeszowski, Collegium Medicum
Mgr farm. Natalia Sauer
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
Dr n. med. Magdalena Spałkowska
Katedra i Klinika Dermatologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Dr n. med. Aleksandra Stefaniak
Centrum Dermatologii Ogólnej i Onkologicznej
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
Dr n. med. Joanna Sułowicz
Centrum Leczenia Nowotworów Skóry i Czerniaka
5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Krakowie
Prof. dr hab. n. med. Jacek Szepietowski
Katedra Dermatologii, Wenerologii i Immunologii Klinicznej
Wydział Lekarski
Politechnika Wrocławska
Prof. dr hab. n. med. Anna Wojas-Pelc
Oddział Kliniczny Dermatologii i Alergologii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Katedra Dermatologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Dr n. med. Tomasz Wojewoda
Katedra Chirurgii, Wydział Lekarski, Collegium Medicum
Uniwersytet Andrzeja Frycza-Modrzewskiego w Krakowie
Oddział Chirurgii Onkologicznej
5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Krakowie
Lek. Krzysztof Wójcicki
Zakład Radioterapii
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Prof. dr hab. n. med. Wojciech M. Wysocki
Katedra Chirurgii, Wydział Lekarski, Collegium Medicum
Uniwersytet Andrzeja Frycza-Modrzewskiego w Krakowie
Oddział Chirurgii Onkologicznej
5. Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką w Krakowie
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie
Dr n. med. Marek Ziobro
Klinika Onkologii Klinicznej
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie -
Państwowy Instytut Badawczy - oddział w Krakowie
Dr hab. n. med. Aneta Zygulska
Katedra i Klinika Onkologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Oddział Kliniczny Onkologii
Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Wykaz wybranych skrótów
3D-CRT - (three-dimensional conformal radiation therapy), konformalna radioterapia 3D-CRT
5-FU - 5-fluorouracyl
A - adriamycyna
AA - (alopecia areata), łysienie plackowate
ACD - (allergic contact dermatitis), alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
ACT - (acceptance and commitment therapy), terapia akceptacji i zaangażowania
ADC - (antibody-drug conjugates), koniugaty przeciwciał z lekami
ADCC - (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity), cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
ADL - (activities of daily living), czynności życia codziennego
ADM - (acellular dermal matrix), bezkomórkowa matryca skóry właściwej
AGEP - (acute generalized exanthematous pustulosis), ostra uogólniona osutka krostkowa
AI - (aromatase inhibitors), inhibitory aromatazy
ALA - (aminolevulinic acid), kwas 5-aminolewulinowy
ALK - (anaplastic lymphoma kinase), kinaza chłoniaka anaplastycznego
ALND - (axillary lyphatic nodes dissection), wycięcie układu chłonnego pachy
anty-CTLA-4 - (cytotoxic T cell antigen 4), przeciwciała przeciwko antygenowi 4 cytotoksycznych limfocytów T
anty-EGFR - (epidermal growth factor receptor), przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi czynnika wzrostu naskórka
anty-PD-1 - (programmed death), przeciwciała przeciwko receptorowi programowanej śmierci 1
anty-VEGF - (vascular endothelial growth factor), przeciwciała monoklonalne przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń
APBI - (accelerated partial breast irradiation), przyspieszone napromienianie części gruczołu piersiowego
ARSI - (acute radiation-induced skin injury), ostre popromienne uszkodzenie skóry
BAC - biopsja aspiracyjna cienkoigłowa
BCC - (basal cell carcinoma), rak podstawnokomórkowy
BCS - (breast conserving surgery), zabieg oszczędzający pierś
BCT - (breast conservation therapy), leczenie z zachowaniem piersi
BHD - (Birt-Hogg-Dubé syndrome), zespół Birt-Hogg-Dubé
BP - (bullous pemphigoid), pemfigoid pęcherzowy
BRAF - (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), kinaza serynowo-treoninowa
BSA - (body surface area), powierzchnia ciała
BT - brachyterapia (radioterapia kontaktowa)
C - cyklofosfamid
CAR-T - (chimeric antigen receptor T-cell), zmodyfikowane (chimeryczne) limfocyty T
CBP - karboplatyna
CBT - (cognitive behavioral therapy), terapia poznawczo-behawioralna
CCC - (cholangiocarcinoma), rak dróg żółciowych
CCNS - (cell-cycle non-specific), leki niespecyficzne fazowo
ccRCC - (clear cell renal cell carcinoma), rak jasnokomórkowy nerki
CD - (contact dermatitis), kontaktowe zapalenie skóry
CDILE - (cutaneous drug-induced lupus erythematosus), toczeń skórny indukowany lekami
CFT - (compassion-focused therapy), terapia skoncentrowana na współczuciu
CHRT - chemioradioterapia
CI - cofidence interval
CIA - (chemotherapy-induced alopecia), łysienie indukowane chemioterapią
CPS - (combined positive score), wskaźnik, przy pomocy którego oceniana jest ekspresja PD-L1
CR - (complete remission), całkowita remisja
CRI - cutaneous radiation injury
CRSI - (chronic radiation-induced skin injury), przewlekłe popromienne uszkodzenie skóry
CT - (computed tomography), tomografia komputerowa
CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events
CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events
CTCs - (circulating tumor cells), wpływ komórek krążących
CTH - (chemotherapy), chemioterapia
CTLA-4 - (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), inhibitor receptora dla cytotoksycznego antygenu-4 limfocytów T
d.1. - dzień pierwszy cyklu chemioterapii
DCIS - (ductal carcinoma in situ), przedinwazyjny rak piersi przewodowy
dd - dose-dance
DFS - (disease free survival), czas wolny od choroby
DIBH - (deep insiration breath hold), technika RT na głębokim wdechu
DIF - (direct immunofluorescence microscopy), bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne
DILE - (drug-induced lupus erythematosus), toczeń polekowy
DI-SCLE - (drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosis), podostry skórny toczeń rumieniowaty
dMMR - (deficient mismatch repair), deficyt mechanizmów naprawy niesparowanych zasad DNA
DMT - (dance/movement therapy), terapia przez ruch i taniec
DPD - dehydrogenaza dihydropirymidynowa
DRESS - (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), zespół DRESS
DTIC - (dacarbazine), dakarbazyna
EBCTCG - Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group
EBRT - (external beam radiation therapy), radioterapia z użyciem wiązek zewnętrznych
EBRT - (external beam radiation therapy), teleradioterapia
EBV - (Epstein-Barr virus), wirus Epsteina-Barr
EGFR - (epidermal growth factor), receptor naskórkowego czynnika wzrostu
EN - (erythema nodosum), rumień guzowaty
EPDS - (erosive pustular dermatitis of the scalp), nadżerkowe krostkowe zapalenie skóry głowy
ER - (estrogen receptor), receptor estrogenowy
ES - (electrical stimulation), elektrostymulacja skóry głowy
ESBC - (early-stage breast cancer), wczesny rak piersi
ESMO - (European Society for Medical Oncology), Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej
ESS - (eccrine squamous syringometaplasia), syringometaplazja wydzielniczo-płaskonabłonkowa
FDA - Food and Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków
GBFE - (generalized bullous fixed eruption), uogólniona pęcherzowa osutka polekowa
GKS - glikokortykosteroidy
GnRH - (gonadotropin-releasing hormone), hormon uwalniający gonadotropiny
GSH - (L-glutathione), glutation
GvHD - (graft-versus-host disease), przeszczep przeciwko gospodarzowi
HAE - (hereditary angioedema), dziedziczny obrzęk naczynioruchowy
HCC - (hepatocellular carcinoma), rak wątrobowokomórkowy
HER - human epidermal receptors
HER2 - (human epidermal growth factor receptor 2), receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2
HF - (hair follicle), mieszki włosowe
HFS - (hand-foot reaction), zespół ręka-stopa, (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, PPES)
HFSR - (hand-foot-skin reaction), reakcja skórna o typie ręka-stopa
HIA - (hormone-induced alopecia), łysienie indukowane hormonoterapią
HIF2 ? - (inhibitor of transcription factor hypoxia-inducible factor 2 alpha), inhibitor czynnika indukowanego hipoksją 2 alfa
HPV - (human papilloma virus), wirus brodawczka ludzkiego
HR - hazard ratio
HSV - (herpes simplex virus)
i.v. - (intravenosa) - podanie dożylne
IBC - (inflammatory breast cancer), zapalny rak piersi
ICANS - (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), zespół powikłań neurologicznych
ICD - (irritant contact dermatitis), kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia
ICI - (immune checkpoint inhibitors), inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego
ICIs - (immune checkpoint inhibitors), toksyczności skórne immunoterapii
IGRT - (image guided radiation therapy), RT sterowana obrazem
IMDC - International Metastatic RCC Database Consortium
irAEs - (immune related adverse events), inhibitory punktów kontrolnych, działania uboczne immunoterapii
KA - (keratoacanthoma), rogowiak kolczystokomórkowy
KRAS - (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten
LABC - (locally-advanced breast cancer), miejscowo zaawansowany rak piersi
Lck - (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), receptor kinazy tyrozynowej białka specyficznego dla leukocytów
LET - (linear energy transfer), liniowe przekazanie energii
LLLT - (low level laser therapy), niskoenergetyczna laseroterapia z użyciem światła widzialnego i podczerwonego
mAb - (monoclonal antibody), przeciwciało rozpoznające specyficzne białko
MAL - (methyl aminolevulinate), aminolewulinian metylu
MBC - (metastatic breast cancer), przerzutowy rak piersi
MEC - (mucoepidermoid carcinoma), rak śluzowo-naskórkowy
MET - (mesenchymal-epithelial transition factor), receptor czynnika przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego
mIAS - (mTOR inhibitor-associated stomatitis), zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem inhibitorów mTOR
MLC - (multileaf collimator), wielolistkowy kolimator
MRI - (magnetic resonance imaging), rezonans magnetyczny
MSI-H - (microsatellite stable-high), wysoka niestabilność mikrosatelitarna
NEH - (neutrophilic eccrine hidradenitis), neutrofilowe zapalenie gruczołów ekrynowych
NGiSz - nowotwory rejonu głowy i szyi
NK - natural killer
NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne
NMF - natural moisturizing factor
NRI - rezonans magnetyczny piersi
NSCLC - (non-small cell lung cancer), niedrobnokomórkowy rak płuca
NTRK - (neurotrophic tyrosine receptor kinase), kinaza tyrozynowa receptora neurotroficznego
NYHA - (New York Heart Association), Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne
OAR - (organs at risk), narząd/tkanka krytyczna
OS - (overall survival), czas całkowitego przeżycia
P - pertuzumab
p.o. - (per os), podanie doustne
PATEO - (periarticular thenar erythema with onycholysis), okołostawowy rumień kłębu kciuka z onycholizą
PBMT - (photo-biomodulation therapy), fotobiomodulacja
pCIA - (permanent chemotherapy-induced alopecia), trwała alopecja indukowana chemioterapią
PD-1 - programmed cell death protein 1
PDGF - plated-derived growth factor
PDT - (photodynamic therapy), terapia fotodynamiczna
PET-CT - (positron emission tomography-computed tomography), pozytonowa tomografia emisyjna
PFS - (progression-free survival), wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby
PLD - pegylowana liposomalna doksorubicyna
pMMR - (mismatch repair proficient), deficyt mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów
PMRT - (post-mastectomy radiation therapy), radioterapia po mastektomii
PPE - (palmar-plantar erythrodysesthesia), erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to EGFR inhibitors), zespół PRIDE
PTOK - Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej
PXL - paklitaksel
RBC - (recurrent breast cancer), nawrotowy rak piersi
RCC - (renal cell carcinoma), raki nerkowokomórowe
RET - (rearranged during transfection), rearanżacje protoonkogenu RET
RGK - rak gruczołu krokowego
RID - radiation-induced skin damage
RIF - (radiation-induced fibrosis), popromienne włóknienie
RLT - (red light therapy), terapia czerwonym światłem
RNI - (regional nodes irrdiation), napromienianie regionalnych węzłów chłonnych
ROS - (reactive oxygen species), reaktywne formy tlenu
RRD - (radiation recall dermatitis), opóźniona reakcja zapalna po chemioterapii
RSI - (radiation-induced skin injury), popromienne uszkodzenie skóry
RT - radioterapia
RTOG - Radiation Therapy Oncology Group
RVO - (retinal vein occlusion), niedrożność naczyń żylnych siatkówki
s.c. - (subcutanea), podanie podskórne
SCAR - (severe cutaneous adverse reaction), ciężka reakcja polekowa
SCC - (squamous cell carcinoma), rak kolczystokomórkowy
SCLE - (subacute cutaneous lupus erythematosus), podostry toczeń rumieniowaty polekowy
SCT - (scalp cooling therapy), terapia chłodzeniem skóry głowy
SD - (seborrheic dermatitis), łojotokowe zapalenie skóry
SDN - skórne działania niepożądane
SERM - (selective estrogen receptor modulators), selektywne modulatory receptora estrogenowego
SG - sacituzumab govitekan
SJS - (Stevens-Johnson syndrome, SJS), zespół Stevensa-Johnsona
SLNB - (sentinel lymph node biopsy), biopsja węzła wartowniczego
SOD - (superoxide dismutase), dysmutaza ponadtlenkowa
SOMA-LENT - Late Effects of Normal Tissue Task Force - Subjective, Objective, Management, Analytic
SRS - (stereotactic radiosurgery), stereotaktyczna radiochirurgia
SRT - (stereotactic radiotherapy), stereotaktyczna radioterapia
SSH - (serpentine supravenous hyperpigmentation), serpentynowa nadżylna hiperpigmentacja
T - docetaksel
T-DM1 - trastuzumab emtanzyna
T-DXd - trastuzumab derukstekan
TEC - (toxic erythema of chemotherapy), toksyczne rumienie po chemioterapii
TEN - (toxic epidermal necrolysis), toksyczna nekroliza naskórka
TEWL - (transepidermal water loss), przeznaskórkowa utrata wody
TKIs - (tyrosine kinase inhibitors), inhibitory kinaz tyrozynowych
TNBC - (triple-negative brest cancer), podtyp potrójnie ujemny raka piersi
TRKB - (tropomyosin receptor kinase B), receptor kinazy tropomiozyny B
TROP-2 - tumor-associated calcium signal transducer 2
TZB - trastuzumab
UICC - Union for International Cancer Control
USG - ultrasonografia
VATS - (video-assisted thoracoscopic surgery), wideo-asystowana torakoskopia
VEGF - (vascular endothelial growth factor), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego
VEGFR - (vascular endothelial growth factor receptor), drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej
VHL - (von Hippele-Lindau syndrome), zespół von Hippla-Lindaua
VK - verrucous keratosis
VMAT - (volumetric modulated arc therapy), techniki dynamiczne RT
VSS - Vancouver Scar Scale
VVA - (vulvovaginal atrophy), zanik sromu i pochwy
WBI - (whole breast irradiation), napromienianie całego gruczołu piersiowego
WHO - (World Health Organization), Światowa Organizacja Zdrowia
X - kapecytabina
8.Powikłania dermatologiczne w zależności od grup systemowych leków przeciwnowotworowych
8.1. Chemioterapia
Jacek Calik, Natalia Sauer
Chemioterapia jest jedną z podstawowych metod leczenia systemowego nowotworów, jednak jej działanie cytotoksyczne wiąże się z występowaniem licznych powikłań dermatologicznych. Zmiany skórne należą do najczęstszych działań niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego i mogą istotnie wpływać na komfort życia pacjentów, a w niektórych przypadkach prowadzić do konieczności modyfikacji schematu terapeutycznego. Skóra, ze względu na wysoką aktywność proliferacyjną komórek naskórka oraz obecność struktur przydatkowych, wykazuje szczególną wrażliwość na działanie cytostatyków.
W niniejszym rozdziale przedstawiono mechanizmy patofizjologiczne odpowiedzialne za rozwój powikłań dermatologicznych w przebiegu chemioterapii, w tym zahamowanie proliferacji keratynocytów, indukcję stresu oksydacyjnego, uszkodzenie mikrokrążenia, immunosupresję oraz zaburzenia funkcji przydatków skóry. Omówiono również najczęściej obserwowane obrazy kliniczne, takie jak zespół ręka-stopa, hiperpigmentacje, reakcje fototoksyczne, łysienie, zmiany w obrębie aparatu paznokciowego, zakażenia skóry oraz zjawisko radiation recall reaction. Zwrócono uwagę na zależność pomiędzy poszczególnymi grupami chemioterapeutyków a charakterystycznym profilem działań niepożądanych. Znajomość mechanizmów oraz obrazu klinicznego powikłań dermatologicznych chemioterapii ma istotne znaczenie dla ich wczesnego rozpoznania, właściwego postępowania i zapewnienia ciągłości leczenia onkologicznego.
8.1.1. Mechanizmy powikłań dermatologicznych w chemioterapii
Hamowanie proliferacji komórek skóry
Chemioterapia (chemotherapy, CTH) stanowi jedną z podstawowych metod leczenia nowotworów. Jej działanie opiera się na wykorzystaniu cytotoksycznych substancji, które ingerują w cykl komórkowy i hamują proliferację komórek nowotworowych. Mechanizm działania klasycznych cytostatyków opiera się na ich zdolności do uszkadzania struktur komórkowych niezbędnych do podziału, takich jak DNA, mikrotubule czy enzymy replikacyjne [1]. Selektywność terapeutyczna wynika z faktu, że komórki nowotworowe charakteryzują się zwykle podwyższonym wskaźnikiem proliferacji oraz zaburzoną regulacją cyklu komórkowego, co czyni je szczególnie podatnymi na tego typu interwencje. Jednakże chemioterapia oddziałuje również na prawidłowe populacje komórek o wysokiej dynamice obrotu, w tym na prekursorowe komórki hematopoetyczne szpiku kostnego, komórki nabłonka przewodu pokarmowego oraz komórki macierzyste mieszków włosowych. W obrębie skóry podatność na uszkodzenie dotyczy głównie keratynocytów warstwy podstawnej naskórka, które cechują się ciągłą odnową proliferacyjną. W warunkach homeostazy fibroblasty skóry wykazują mniejszą aktywność proliferacyjną niż keratynocyty, mogą ulegać zwiększonej wrażliwości na działanie cytostatyków w sytuacjach wymagających intensywnej regeneracji tkankowej, np. w przebiegu procesów naprawczych. Uszkodzenie tych prawidłowych, szybko dzielących się komórek stanowi podstawę wielu charakterystycznych działań niepożądanych chemioterapii, takich jak mielosupresja, mucositis czy alopecia.
Działanie chemioterapii na komórki skóry jest wieloaspektowe. Czynniki alkilujące (np. cyklofosfamid, chlorambucyl, busulfan) oraz pochodne platyny o działaniu zbliżonym do alkilujących (np. cisplatyna), wywołują efekt cytotoksyczny poprzez kowalencyjne przyłączanie grup alkilowych do zasad purynowych i pirymidynowych DNA [2]. Czynniki alkilujące wykazują działanie cytotoksyczne poprzez indukcję kowalencyjnych modyfikacji w obrębie DNA, co polega na przyłączaniu grup alkilowych do nukleofilowych miejsc zasad purynowych i pirymidynowych [3]. Konsekwencją tych zmian jest formowanie zarówno wewnątrzniciowych, jak i międzyniciowych wiązań krzyżowych, a także pęknięć nici DNA, co istotnie zaburza integralność genomu. Takie uszkodzenia skutecznie hamują progresję widełek replikacyjnych oraz procesy transkrypcyjne, czyniąc matrycę DNA funkcjonalnie nieaktywną. Utrzymywanie się nieusuniętych lub nieprawidłowo naprawionych uszkodzeń aktywuje punkty kontrolne cyklu komórkowego, prowadząc do zatrzymania proliferacji, a w sytuacjach, gdy rozległość zmian przekracza możliwości systemów naprawczych, inicjuje szlaki programowanej śmierci komórki, przede wszystkim apoptozę.
Czynniki alkilujące są zaliczane do leków niespecyficznych fazowo (cell-cycle non-specific, CCNS), ponieważ ich mechanizm działania nie jest zależny od konkretnej fazy cyklu komórkowego. Letalny efekt ujawnia się w dużej mierze podczas replikacji i mitozy, choć w komórkach o ograniczonej zdolności naprawy DNA śmierć komórkowa może nastąpić również poza fazami podziałowymi. W tkankach o wysokim indeksie proliferacyjnym, takich jak szpik kostny, nabłonek przewodu pokarmowego czy warstwa podstawna naskórka, uszkodzenia te prowadzą do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie S/G2 i mogą skutkować śmiercią komórkową poprzez apoptozę [4].
Na poziomie klinicznym działania leków alkilujących przekładają się na osłabioną regenerację skóry - zarówno eksperymentalne badania na modelach zwierzęcych, jak i obserwacje kliniczne wskazują, że leki takie jak cisplatyna i cyklofosfamid opóźniają proliferacyjną fazę gojenia ran poprzez zahamowanie proliferacji fibroblastów, angiogenezę oraz tworzenie macierzy kolagenowej [5]. Klinicznie przekłada się to na objawy takie jak mucositis czy łysienie, będące efektem uszkodzeń innych szybko dzielących się populacji komórkowych, m.in. błony śluzowej przewodu pokarmowego i mieszków włosowych [6]. W rezultacie, poprzez indukcję rozległych uszkodzeń DNA, czynniki alkilujące skutecznie hamują proliferację komórek skóry, co tłumaczy część ich dermatotoksyczności podczas leczenia chemioterapeutycznego.
Antymetabolity stanowią grupę leków cytostatycznych, których mechanizm działania opiera się na strukturalnym podobieństwie do fizjologicznych metabolitów komórkowych zaangażowanych w syntezę kwasów nukleinowych [7]. Jako analogi puryn, pirymidyn lub folianów zakłócają prawidłowy przebieg procesów biosyntezy DNA i RNA poprzez dwa główne mechanizmy: (1) hamowanie kluczowych enzymów szlaku syntezy nukleotydów, prowadzące do niedoboru prekursorów DNA oraz (2) wbudowywanie się w postaci nieprawidłowych nukleotydów do kwasów nukleinowych, skutkujące destabilizacją ich struktury i funkcji.
Antagoniści kwasu foliowego, jak metotreksat, działają poprzez kompetycyjne hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, co uniemożliwia regenerację tetrahydrofolianu niezbędnego do syntezy puryn i tymidylanów [8,9]. Skutkiem jest zahamowanie biosyntezy prekursorów DNA i ograniczenie proliferacji komórkowej. Analogi pirymidynowe, np. 5-fluorouracyl (5-FU), ulegają metabolicznej aktywacji do nukleotydów takich jak F-dUMP, które tworzą trwały (kowalencyjny) kompleks trójskładnikowy hamujący aktywność syntazy tymidylanową i blokują wytwarzanie tymidyny. Ponadto 5-FU może być włączany do RNA, zaburzając jego dojrzewanie i funkcje translacyjne, a w mniejszym stopniu do DNA, co dodatkowo zwiększa cytotoksyczność. Z kolei analogi purynowe, jak 6-merkaptopuryna czy fludarabina, hamują enzymy biosyntezy puryn i/lub wbudowują się do kwasów nukleinowych, prowadząc do destabilizacji widełek replikacyjnych i zatrzymania cyklu komórkowego.
Antymetabolity wykazują największą aktywność cytotoksyczną w fazie S cyklu komórkowego, kiedy dochodzi do replikacji DNA. W obrębie skóry ich działanie przejawia się zahamowaniem odnowy naskórka poprzez pozbawienie keratynocytów warstwy podstawnej niezbędnych nukleotydów do proliferacji. Metotreksat, stosowany zarówno w terapii nowotworów, jak i chorób zapalnych skóry, powoduje redukcję liczby podziałów keratynocytów; w badaniach histopatologicznych wysokie dawki leku wiązano z dystrofią komórek naskórka, powiększeniem jąder komórkowych oraz nasileniem apoptozy [10-12]. Z kolei 5-FU (lub jego doustny prolek - kapecytabina) może wywoływać erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE) objawiającą się rumieniem, bolesnością i złuszczaniem skóry dłoni i stóp, co wiąże się z uszkodzeniem komórek o wysokiej aktywności proliferacyjnej w tych obszarach [13].
Topoizomerazy 1 i 2 to enzymy jądrowe odpowiedzialne za redukcję naprężeń torsyjnych w DNA poprzez wprowadzanie przejściowych przerw w nici podczas replikacji i transkrypcji [14]. Inhibitory tych enzymów - obejmujące zarówno leki blokujące Topo1 (np. irynotekan, topotekan), jak i Topo2 (np. doksorubicyna, etopozyd) - stabilizują kompleks-enzym-DNA w momencie rozcięcia nici, uniemożliwiając jej ponowne zespolenie [15].
W przypadku inhibitorów Topo 1, będących pochodnymi kamptotecyny, enzym pozostaje trwale związany z miejscem przerwania pojedynczej nici, co prowadzi do akumulacji uszkodzeń. W momencie, gdy widełki replikacyjne lub kompleksy transkrypcyjne napotkają te defekty, następuje konwersja przerw pojedynczych nici w letalne pęknięcia podwójnej nici DNA. Analogicznie, inhibitory Topo 2 stabilizują kompleks Topo 2-DNA w fazie rozcięcia obu nici, uniemożliwiając ich naprawę i prowadząc do powstawania trwałych, cytotoksycznych uszkodzeń. Rezultatem obu mechanizmów są rozległe defekty strukturalne DNA, które skutkują zatrzymaniem replikacji i indukcją śmierci komórkowej.
Szybko proliferujące komórki wykazują szczególną wrażliwość na działanie inhibitorów topoizomeraz, ponieważ proces fizjologicznego rozplatania DNA zostaje przekształcony w mechanizm o charakterze destrukcyjnym. W przypadku keratynocytów naskórka wchodzących w fazę S cyklu komórkowego, obecność uszkodzeń nici DNA aktywuje mechanizmy punktów kontrolnych uszkodzeń (ATM/ATR), co w konsekwencji prowadzi do apoptozy bądź senescencji. Doksorubicyna, oprócz właściwości inhibitora Topo 2, wykazuje również zdolność interkalacji w strukturę DNA oraz generowania reaktywnych form tlenu, co potęguje powstawanie uszkodzeń i dodatkowo ogranicza proliferację komórek skóry [16].
Konsekwencje kliniczne działania inhibitorów topoizomeraz są wyraźnie obserwowalne w obrębie skóry i tkanek o dużej dynamice odnowy [17]. Leczenie doksorubicyną wiąże się z upośledzonym procesem gojenia ran, co odzwierciedla jej wpływ na proliferację keratynocytów [18,19]. Podobny mechanizm obserwuje się w przypadku inhibitorów Topo 1, jak irynotekan, którego działanie manifestuje się ciężkimi uszkodzeniami nabłonka przewodu pokarmowego (biegunki) wskutek eliminacji szybko odnawiających się komórek błony śluzowej. Analogiczne zjawisko dotyczy naskórka, w którym hamowanie proliferacji komórkowej przez inhibitory topoizomeraz prowadzi do zaburzeń odnowy, opóźnionego gojenia ran oraz osłabienia integralności bariery skórnej w trakcie chemioterapii.
Leki cytostatyczne pochodzenia roślinnego stanowią istotną grupę chemioterapeutyków, których zasadniczym punktem uchwytu jest wrzeciono kariokinetyczne. Ich działanie prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie M i indukcji apoptozy. Do najlepiej poznanych i klinicznie najczęściej stosowanych należą dwie główne podklasy: alkaloidy barwinka (np. winkrystyna, winblastyna) oraz taksoidy (np. paklitaksel, docetaksel). Mechanizm działania obu grup jest odmienny - alkaloidy Vinca wiążą się z monomerami tubuliny, hamując polimeryzację mikrotubul i tym samym uniemożliwiając prawidłowe tworzenie wrzeciona mitotycznego, podczas gdy taksoidy stabilizują już uformowane mikrotubule, zapobiegając ich depolimeryzacji [20]. W obu przypadkach skutkuje to dysfunkcją wrzeciona, zaburzoną segregacją chromosomów i zahamowaniem prawidłowego przebiegu mitozy.
Na poziomie komórkowym, w obrębie tkanek o wysokim indeksie proliferacyjnym - w tym skóry - alkaloidy Vinca uniemożliwiają montaż mikrotubul, a taksoidy blokują ich depolimeryzację [21-23]. W efekcie dochodzi do trwałego zatrzymania mitozy oraz aktywacji szlaków prowadzących do śmierci komórkowej. Keratynocyty poddane działaniu tych substancji nie są w stanie zakończyć podziału, co prowadzi do ich eliminacji.
Konsekwencje kliniczne wynikają z toksycznego wpływu alkaloidów Vinca na struktury skóry i jej przydatki, które charakteryzują się intensywną proliferacją. Typowym następstwem jest alopecja związana ze zniszczeniem szybko dzielących się keratynocytów w macierzy włosa [24]. Szczególnie paklitaksel często prowadzi do znacznego stopnia lub całkowitej utraty owłosienia [25]. Dodatkowe objawy toksyczności skórnej obejmują zaburzenia wzrostu paznokci oraz zwiększoną podatność skóry na uszkodzenia mechaniczne i chemiczne, wynikającą z ograniczonej odnowy keratynocytów.
Indukcja stresu oksydacyjnego
Wspólnym mianownikiem wielu działań niepożądanych w obrębie skóry jest stres oksydacyjny wywołany lekami cytotoksycznymi. W warunkach fizjologicznych reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species, ROS) pełnią funkcje sygnalizacyjne, regulując proliferację, różnicowanie i apoptozę, a równowaga redoks utrzymywana jest dzięki antyoksydantom komórkowym, takim jak glutation (L-glutathione, GSH), tioredoksyna, dysmutaza ponadtlenkowa (superoxide dismutase, SOD) i katalaza [26,27]. Nadmierna produkcja ROS pod wpływem chemioterapii przekracza jednak zdolności neutralizujące skóry, prowadząc do oksydacyjnych uszkodzeń DNA (np. powstawania 8-OHdG), białek (karbonylacja) i lipidów (peroksydacja, 4-HNE, MDA) [28].
Czynniki alkilujące (np. cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan oraz pochodne platyny o działaniu zbliżonym do alkilujących (np. cisplatyna) wykazują silne działanie genotoksyczne, a jednocześnie należą do najbardziej nasilonych generatorów ROS spośród leków przeciwnowotworowych [29,30]. Mechanizmy obejmują bezpośrednią alkilację DNA i aktywację białka p53, które indukuje odpowiedź stresową i wtórnie zwiększa produkcję ROS [6]. Pochodne platyny, szczególnie cisplatyna, nie tylko generują ROS w mitochondriach i retikulum endoplazmatycznym, lecz także hamują układ tioredoksyny i obniżają poziom GSH - głównego antyoksydantu komórkowego [31]. Deplecja GSH osłabia zdolność keratynocytów do detoksykacji, czyniąc je szczególnie podatnymi na stres oksydacyjny [32].
Konsekwencją jest uszkodzenie organelli, zwłaszcza mitochondriów - dochodzi do spadku potencjału błony mitochondrialnej i uwolnienia proapoptotycznych białek (cytochromu c, AIF, Smac/DIABLO) [33]. Cytochrom c aktywuje kaspazy, prowadząc do apoptozy szlakiem wewnątrzpochodnym. Długotrwała ekspozycja na ROS przyczynia się również do starzenia komórkowego (senescencji), co może pogłębiać przewlekłe powikłania dermatologiczne [34]. Klinicznie manifestuje się jako wysypki, owrzodzenia, nadwrażliwość skóry oraz zaburzenia gojenia ran obserwowane podczas terapii cytotoksycznej.
Antymetabolity pirymidynowe, takie jak 5-fluorouracyl (analog uracylu), kapecytabina (prolek 5-FU) oraz analogi nukleozydów pirymidynowych - cytarabina i gemcytabina - zaburzają syntezę kwasów nukleinowych, prowadząc do śmierci szybko dzielących się komórek nowotworowych, ale także zdrowych komórek nabłonkowych skóry i błon śluzowych. Oprócz bezpośredniego hamowania syntezy DNA i RNA wiele antymetabolitów inicjuje kaskadę zdarzeń skutkujących powstawaniem ROS. Przykładowo, 5-fluorouracyl (5-FU) - podstawowy lek w raku jelita grubego - indukuje w keratynocytach mitochondrialne ROS w sposób zależny od stabilizacji białka p53 [35]. Uszkodzenia DNA wywołane przez 5-FU aktywują białko p53, które zwiększa ekspresję prooksydacyjnych genów i nasila dysfunkcję mitochondriów [36]. Dochodzi do oksydacji składników łańcucha oddechowego, zaburzenia produkcji ATP i peroksydacji lipidów w błonach mitochondrialnych, co sprzyja powstawaniu porów mitochondrialnych i uwalnianiu cytochromu c. W konsekwencji uruchamiany jest wewnętrzny szlak apoptozy w komórkach naskórka, prowadzący do uszkodzenia szybko odnawiających się tkanek, klinicznie manifestujący się zapaleniem skóry czy mucositis [37].
Podobne mechanizmy obserwuje się w przypadku stosowania metotreksatu, który poza hamowaniem syntezy puryn i pirymidyn prowadzi do zwiększonej produkcji ROS i deplecji GSH w keratynocytach [38]. Cytarabina i gemcytabina, poprzez zaburzenia replikacji DNA i aktywację odpowiedzi stresowej, również indukują powstawanie ROS i apoptozę w komórkach skóry [39].
Na szczególną uwagę zasługują antracykliny (np. doksorubicyna, daunorubicyna), które charakteryzują się silnymi właściwościami prooksydacyjnymi wynikającymi z obecności ugrupowań chinonowych zdolnych do redoks-cyklingu. Doksorubicyna jest silnym induktorem stresu oksydacyjnego, choć jej toksyczność komórkowa wynika równolegle z innych mechanizmów, m.in. interkalacji do DNA i inhibicji topoizomerazy 2 [40]. Produkcja wolnych rodników przez antracykliny i pokrewne inhibitory topoizomerazy 2 (Topo 2) ma krytyczne znaczenie dla ich toksyczności wobec komórek skóry, prowadząc do uszkodzeń błon, białek i DNA [41]. Klinicznie manifestuje się wystąpieniem rumienia, owrzodzeń i opóźnionego gojenia ran u pacjentów poddawanych terapii antracyklinowej.
Chemioterapia wywiera istotny wpływ na angiogenezę i mikrokrążenie skórne, prowadząc do dysfunkcji naczyń krwionośnych. Mechanizm obejmuje zarówno bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki śródbłonka, jak i wtórne konsekwencje przewlekłego niedotlenienia tkanek oraz nasilonego stresu oksydacyjnego [42,43]. Hamowanie angiogenezy oraz wzrost kruchości naczyń włosowatych skutkują zmniejszoną perfuzją i hipoksją skóry, co klinicznie objawia się zespołem ręka-stopa, martwiczymi zmianami skórnymi oraz opóźnionym gojeniem ran [44].
Cytostatyki szczególnie silnie oddziałujące na proces angiogenezy to taksoidy oraz niektóre antymetabolity. Taksany wykazują swoje działanie poprzez stymulowanie powstawania i nadmierną stabilizację mikrotubul, co blokuje ich depolimeryzację i uniemożliwia prawidłowy podział komórkowy [45]. Konsekwencją są obrzęki obwodowe, zmiany rumieniowe i złuszczające w obszarach poddawanych uciskowi lub tarciu, a także zwiększona podatność drobnych naczyń na mikrourazy [46]. Uszkodzenie naczyń włosowatych indukuje również odpowiedź zapalną i aktywację układu krzepnięcia, co przyczynia się do obserwowanego u pacjentów leczonych taksanami zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych [47].
Antymetabolity, takie jak kapecytabina i 5-fluorouracyl (5-FU), poza działaniem antyproliferacyjnym wobec komórek nowotworowych, wykazują bezpośrednią toksyczność wobec szybko dzielących się keratynocytów i fibroblastów skóry oraz indukują uszkodzenia mikrokrążenia. Efektem tych zmian jest zespół ręka-stopa, należący do najczęstszych skórnych działań niepożądanych antymetabolitów. Klinicznie objawia się rumieniem, bolesnymi obrzękami, parestezjami oraz owrzodzeniami dłoni i stóp, szczególnie w obszarach poddanych przewlekłemu uciskowi mechanicznemu i mikrourazom [48].
Patogeneza PPE jest związana z kumulacją cytostatyków w skórze oraz ich metabolitów, które przenikają do potu i koncentrują się w naskórku oraz skórze właściwej [51]. W badaniach histopatologicznych skóry pacjentów z zespołem ręka-stopa obserwuje się nacieki zapalne i obrzęk śródbłonka drobnych naczyń skóry właściwej, zwyrodnienie keratynocytów oraz zwiększoną apoptozę w warstwie podstawnej naskórka [50]. Uszkodzenie śródbłonka i stres oksydacyjny sprzyjają zwiększonej przepuszczalności naczyń oraz lokalnemu niedokrwieniu, co prowadzi do hipoksji skóry i aktywacji odpowiedzi zapalnej.
Niedokrwienie skóry indukowane chemioterapią upośledza regenerację nabłonka i fibroblastów, prowadząc do opóźnionego gojenia ran [51]. Zjawisko to jest konsekwencją zarówno zmniejszonej dostępności tlenu i składników odżywczych, jak i hamowania angiogenezy, które ogranicza neowaskularyzację i sprzyja powstawaniu przewlekłych owrzodzeń skórnych. W konsekwencji pacjenci leczeni antymetabolitami są szczególnie podatni na wtórne infekcje skórne, co stanowi istotny czynnik ryzyka powikłań septycznych w trakcie długotrwałej terapii.
Immunosupresja i zwiększona podatność na infekcje
Chemioterapia systemowa prowadzi do głębokiej immunosupresji, co przekłada się na istotny wzrost ryzyka zakażeń skóry o etiologii bakteryjnej, grzybiczej oraz wirusowej [51]. Mechanizmy te wynikają z wielokierunkowego działania cytostatyków na hematopoezę, funkcje neutrofilów oraz integralność bariery skórnej, co sprzyja kolonizacji patogenów i osłabia zdolność organizmu do skutecznej odpowiedzi immunologicznej. W konsekwencji infekcje skórne należą do częstych powikłań u chorych z immunosupresją - zwłaszcza neutropenia znacząco zwiększa podatność na zakażenia grzybicze, bakteryjne i wirusowe.
Cytostatyki (szczególnie leki alkilujące, jak cyklofosfamid i busulfan, oraz antymetabolity, np. metotreksat i 5-FU) powodują mielosupresję skutkującą głęboką neutropenią, a choć neutrofile stanowią pierwszą linię obrony, kluczowe znaczenie dla odporności skóry ma również integralność bariery naskórkowej oraz aktywność makrofagów i limfocytów. W efekcie u pacjentów po chemioterapii obserwuje się częste bakteryjne infekcje skóry. Mogą się one manifestować jako zapalenie mieszków włosowych, liczne czyraki i ropnie oraz martwicze zmiany skórne wywołane przez typowe patogeny, takie jak Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa. Immunosupresja związana z leczeniem onkologicznym sprzyja cięższym i nietypowym przebiegom zakażeń - w tej grupie chorych infekcje skóry mogą być wywoływane także przez drobnoustroje oportunistyczne (np. niektóre bakterie Gram-ujemne) i prowadzić do rozległych zmian martwiczych [51]. Przykładowo, infekcje P. aeruginosa u pacjentów neutropenicznych często dają obraz ciężkich zmian skórnych (jak ecthyma gangrenosum - zgorzelinowe owrzodzenia z czarnym strupem) lub głębokiego martwiczego zapalenia tkanki podskórnej. Z kolei S. aureus jest najczęstszą przyczyną ropni skóry u osób z upośledzoną odpornością, a powstałe zmiany mogą przybierać charakter mnogich czyraków czy ropni przeradzających się w owrzodzenia nekrotyczne.
Chemioterapeutyki uszkadzają także barierę ochronną skóry. Dochodzi do zaniku (atrofii) naskórka oraz uszkodzenia warstwy rogowej, co upośledza funkcję barierową skóry i ułatwia wnikanie drobnoustrojów [52]. Tak uszkodzony naskórek stanowi łatwe wrota zakażenia dla patogenów. Ponadto niektóre cytostatyki z grupy taksanów (np. docetaksel, paklitaksel) mogą rzadziej indukować zmiany o charakterze zapalenia mieszków włosowych, częściej objawiając się jako nieswoiste osutki lub toksyczny rumień dłoni [53]. Zmiany te tworzą dogodne warunki do nadkażeń - stany zapalne mieszków spowodowane chemioterapią często komplikowane są wtórnymi zakażeniami bakteryjnymi (np. gronkowcowymi) lub grzybiczymi skóry.
Osłabienie odpowiedzi immunologicznej u chorych onkologicznych sprzyja też częstym zakażeniom grzybiczym skóry i jej przydatków. Kandydoza skórno-śluzówkowa należy do najczęstszych powikłań u pacjentów otrzymujących intensywną chemioterapię powodującą głęboką neutropenię [54]. U immunosupresyjnych chorych onkologicznych kandydoza skóry może mieć charakter rozsiany - uogólniona kandydemia daje objawy skórne pod postacią licznych różowych grudek, które ulegają owrzodzeniu z wytworzeniem strupów martwiczych. Zakażenia wywołane przez dermatofity (np. Trichophyton, Microsporum) u pacjentów leczonych cytostatykami mogą przybierać postać przewlekłych, trudnych do wyleczenia grzybic skóry i paznokci. Wynika to z zaburzonej regeneracji naskórka oraz niedostatecznej aktywności limfocytów T w warunkach immunosupresji - w prawidłowych warunkach odporność komórkowa odgrywa kluczową rolę w zwalczaniu dermatofitów, a jej upośledzenie sprzyja utrzymywaniu się przewlekłych zmian grzybiczych.
Chemioterapia poprzez supresję limfocytów T oraz osłabienie odpowiedzi cytotoksycznej może prowadzić do reaktywacji utajonych zakażeń wirusowych. U pacjentów otrzymujących intensywne leczenie cytostatykami (zwłaszcza lekami alkilującymi) często obserwuje się nawroty zakażeń wirusowych pod postacią wysypek pęcherzykowych. Klinicznie są to głównie nawroty opryszczki (wirus Herpes simplex, HSV) oraz półpaśca (reaktywacja Varicella-zoster virus, VZV). U osób z chorobą nowotworową poddanych chemioterapii reaktywacja HSV jest zjawiskiem częstym, np. towarzyszy chemioterapii powodującej ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. W warunkach immunosupresji dochodzi do niekontrolowanej replikacji tych wirusów, co skutkuje nieraz rozsiewem i nietypowym przebiegiem zakażenia. Półpasiec u pacjenta leczonego cytostatykami może przybrać postać martwiczą (tzw. zoster gangraenosus) z rozległymi nekrotycznymi zmianami skórnymi, a nawet uogólnieniem infekcji [55]. Podobnie reaktywacja HSV u takich chorych nie ogranicza się do zmian miejscowych - może prowadzić do rozległych owrzodzeń skóry i błon śluzowych oraz powikłań narządowych (np. zapalenie przełyku, płuc czy mózgu w przebiegu opryszczki).
Przy długotrwałej immunosupresji pacjenci onkologiczni są szczególnie narażeni na infekcje oportunistyczne. Należą do nich przewlekłe owrzodzenia i nacieki skórne spowodowane przez atypowe patogeny, takie jak szybko rosnące prątki niegruźlicze (Mycobacterium chelonae, M. abscessus i in.) czy promieniowce tlenowe z rodzaju Nocardia. U osób poddawanych intensywnej i długotrwałej chemioterapii opisano przypadki rozsianych zakażeń M. chelonae, manifestujących się mnogimi, nawracającymi guzkami zapalnymi i owrzodzeniami skóry kończyn [55]. Tego typu zakażenia u gospodarza immunokompetentnego występują rzadko, natomiast w warunkach głębokiej immunosupresji mogą mieć przebieg uogólniony i prowadzić do zmian rozsianych o charakterze ropnym i martwiczym, a nawet do zejścia śmiertelnego [56]. Podobnie nokardioza skóry - na ogół rzadka - u pacjentów onkologicznych może przybierać postać licznych ropni podskórnych i przetok. Nocardia spp. są uznawane za rzadkie oportunistyczne patogeny, które szczególnie często atakują chorych leczonych immunosupresyjnie (w tym chemioterapią) [57]. U osób z długotrwałą neutropenią i upośledzeniem odporności humoralnej mogą także rozwijać się przewlekłe zakażenia gronkowcowe. S. aureus u takich chorych powoduje niekiedy nawracające głębokie ropnie mnogie, martwicze zapalenie skóry, a bytując na uszkodzonej skórze, może również prowadzić do bakteriemii i uogólnionych powikłań septycznych.
