1.1. Podstawowe pojęcia i definicje

Małgorzata Sadkowska-Todys, Andrzej Zieliński

Proces zakaźny

Podstawową cechą zakażeń i chorób zakaźnych jest ich zdolność do przenoszenia się z jednego gospodarza na innego. Całość zdarzeń związanych z przebyciem przez drobnoustrój drogi od miejsca, gdzie bytuje i się rozmnaża, do osoby podatnej na zakażenie nosi nazwę procesu zakaźnego.

W procesie zakaźnym wyróżniamy następujące elementy:

- Rezerwuar zarazka - stanowi miejsce przetrwania drobnoustroju, w którym ma on zachowaną zdolność odtwarzania. Biologiczna specyfika drobnoustrojów przy ich znacznej międzygatunkowej różnorodności stwarza wiele możliwości wyodrębnienia ich rezerwuarów, takich jak:

- chory człowiek lub chore zwierzę,

- człowiek lub zwierzę nosiciel/osobnik skolonizowany,

- środowisko zewnętrzne, np. gleba, wody powierzchniowe.

Niektóre czynniki zakaźne mogą mieć więcej niż jeden rodzaj rezerwuaru. Na przykład węgorek jelitowy ma rezerwuar w glebie, gdzie zachowuje zdolność rozmnażania, oraz wśród ludzi zakażonych tym pasożytem. Rezerwuarem cholery mogą być chorzy ludzie lub nosiciele, ale także plankton w ciepłych, płytkich wodach. Dla niektórych pasożytów, jak np. bruzdogłowiec szeroki, przetrwanie wymaga złożonego cyklu przemian dokonywanych w organizmach różnych gatunków zwierząt.

- Źródło zakażenia - to osoba, zwierzę, obiekt lub substancja, z których czynnik zakaźny przechodzi do gospodarza. W niektórych chorobach, jak np. w przypadku odry, gdy rezerwuarem jest zakażony człowiek, źródło zakażenia stanowi właśnie rezerwuar zarazka. Odrębnym pojęciem jest źródło skażenia nośnika - np. potrawy, które stanowią miejsce pochodzenia drobnoustroju obecnego na skażonym przedmiocie. Przedmiot taki może stać się źródłem zakażenia dopiero wówczas, gdy drobnoustrój trafi do organizmu podatnego gospodarza.

- Droga szerzenia (sposób transmisji czynnika zakaźnego) - to mechanizm, w którym czynnik zakaźny przechodzi ze źródła do osoby podatnej. Wyróżniamy następujące mechanizmy:

- Przeniesienie bezpośrednie czynnika zakaźnego na odpowiednie wrota wejścia, przez które trafia on do organizmu gospodarza. Może to być np. dotykanie, gryzienie, całowanie lub kontakt płciowy albo drogą kropelkową na odległość około 1 metra przy kaszlu, kichaniu lub wymiotach, na skutek przedostania się skażonej wydzieliny na śluzówki osoby podatnej.

- Przeniesienie pośrednie - przedmioty takie, jak zabawki, zabrudzone ubrania, pościel, naczynia kuchenne i sztućce, narzędzia lekarskie oraz opatrunki, a także środki spożywcze i produkty biologiczne, w tym płyny ustrojowe, mogą stać się nośnikami czynników zakaźnych. Drobnoustrój bywa przenoszony biernie, ale gdy nośnikiem jest podłoże biologiczne, może się w nim także namnażać. Ważną odmianę przenoszenia pośredniego stanowi droga z uszkodzeniem ciągłości tkanek podczas zabiegów medycznych, w kosmetyce lub przy wstrzykiwaniu narkotyków.

- Przenoszenie drogą powietrzną poprzez drobne cząsteczki aerozolu rzędu poniżej 1 mikrona, które mogą się utrzymywać w powietrzu i drogą oddechową, niezatrzymywane - trafiać do płuc. Suchy pył drobnocząsteczkowy może w ten sposób przenosić np. zarodniki grzybów.

- Transmisja horyzontalna, czyli przenoszenie zakażeń między przedstawicielami tego samego gatunku z wyjątkiem transmisji z matki na dziecko w okresie od poczęcia do porodu włącznie. Przenoszenie zakażenia w tym drugim przypadku to transmisja wertykalna.

- Przenoszenie przez wektory, jak owady lub kleszcze, które są żywymi przenosicielami. Ten typ transmisji nie odgrywa znaczącej roli w epidemiologii szpitalnej.

- Wrota wejścia drobnoustroju są miejscem, przez które wtargnął on do organizmu podatnego gospodarza. Zależnie od własności drobnoustroju mogą to być śluzówki układu oddechowego lub pokarmowego, a także spojówki gałek ocznych. Nieuszkodzona skóra jest barierą dla wielu zakażeń, ale też miejscem zakażeń skórnych lub będących następstwem chorób ogólnoustrojowych, jak np. stopa cukrzycowa. Zakażenia związane z procedurami medycznymi mają wrota wejścia zależne od rodzaju procedury. Drobnoustroje mogą wnikać przez: uszkodzone przy zabiegach powłoki skórne, śluzówki, drogi oddechowe, układ moczowy oraz opony mózgu i rdzenia.

- Wrota wyjścia drobnoustroju niekiedy, ale nie zawsze, pokrywają się z drogami wejścia. To miejsca, tkanki i narządy, przez które opuszcza on organizm osoby zakażonej.

Historia naturalna choroby zakaźnej

Najprostszy schemat przebiegu choroby zakaźnej (ryc. 1.1) wyróżnia następujące podokresy: okres podatności zakończony momentem narażenia, który rozpoczyna okres wylęgania choroby trwający do początku okresu objawowego. Dalej następuje okres choroby objawowej zakończony wyzdrowieniem (niekiedy związanym z krótko- lub długotrwałą kolonizacją), albo zgon lub okres inwalidztwa.

Rycina 1.1.Schemat przebiegu choroby zakaźnej.

Jeżeli dla okresów inkubacji i objawowego przyjmiemy odpowiednie dla danej choroby przedziały czasowe, powyższy opis ma dość uniwersalny charakter. Trudność pojawia się wówczas, gdy trzeba nałożyć na ten schemat okres zaraźliwości choroby. Są choroby, takie jak odra i grypa, które stają się zaraźliwe przed pojawieniem się objawów. Natomiast zaraźliwość ospy prawdziwej w okresie prodromalnym jest kwestionowana. Ospa pozostaje zaraźliwa w czasie występowania pęcherzyków skórnych. Zatem okres latencji, od zakażenia do zaraźliwości, w przypadku odry i grypy jest krótszy od inkubacji, a przy ospie - dłuższy. Również czas trwania zaraźliwości może, jak w przypadku ospy, pokrywać się z okresem choroby, ale też, jak przy odrze - kończyć się przed ustąpieniem wysypki. Bywa i tak, że następuje okres przejściowej kolonizacji lub trwałego nosicielstwa, jak np. w durze brzusznym. Dlatego dobra znajomość epidemiologii chorób zakaźnych oznacza wiedzę na temat podstawowych okresów rozwoju różnych chorób. Albo przynajmniej tych, które uważamy za najważniejsze.

Szerzenie się chorób zakaźnych w populacji

To, jak szybko zmienia się w populacji liczba osób aktualnie chorych, zależy od kilku podstawowych czynników:

- zaraźliwości danej choroby, tzn. od prawdopodobieństwa, że w przypadku pojedynczego kontaktu (bezpośredniego lub pośredniego) z osobą zaraźliwą osoba podatna ulegnie zakażeniu,

- częstości kontaktów między osobami podatnymi a zakażonymi, która z kolei zależy od częstości kontaktów międzyludzkich w danej populacji,

- odsetka osób podatnych oraz osób zaraźliwych w danej populacji.

Epidemiolodzy stworzyli wiele modeli szerzenia się chorób w populacji. Najprostszy z nich, tzw. model SIR (susceptible - podatny, infected - zakażony, recovered with immunity - ozdrowieniec odporny na powtórne zakażenie), zakłada, że kontakty między osobami chorymi a osobami podatnymi rozkładają się w populacji doskonale losowo, tzn. każdy podatny ma takie samo prawdopodobieństwo zetknięcia się z chorym i każdy kontakt między chorym a podatnym ma takie samo prawdopodobieństwo zakażenia.

Taki model daje zbliżony obraz epidemii w przypadku silnie zaraźliwej choroby zakaźnej szerzącej się drogą powietrzną w populacji, która wcześniej się z tą chorobą nie zetknęła. Ale w przypadku chorób, w których zakażenie zależy w dużym stopniu od wybranego trybu życia, jak zakażenia krwiopochodne związane z przyjmowaniem substancji odurzających (HIV, zapalenia wątroby typów B i C), założenie równego prawdopodobieństwa narażenia na zakażenie wszystkich członków populacji jest bardzo dalekim uproszczeniem.

W tym najprostszym ujęciu modelowania epidemii mamy na początku populację ludzi zdrowych, w której wszyscy są podatni na daną chorobę. Do takiej populacji trafia osoba lub mała grupa chorych zaraźliwych. Zatem w początkowej fazie epidemii niemal wszystkie kontakty osoby chorej dotyczą kontaktów z osobami podatnymi. W następstwie wzrasta liczba zakażonych, którzy po okresie inkubacji zaczynają chorować, ale sami już nie są podatni. W miarę narastania liczby osób zaraźliwych coraz więcej kontaktów zachodzi między nimi a osobami podatnymi i liczba nowych chorych coraz szybciej narasta do czasu, aż liczba odpornych po przechorowaniu wzrośnie, początkowo powodując zwolnienie przyrostu nowych zachorowań, a następnie - zmniejszanie zapadalności, do całkowitego wygaszenia epidemii. Odsetek osób uodpornionych, przy którym dla danej zaraźliwości choroby rozpoczyna się spadek zapadalności, nosi nazwę progu odporności zbiorowiskowej. Próg ten może wystąpić naturalnie lub być uzyskany w sposób sztuczny dzięki szczepieniom ochronnym.

Model SIR[1]

Oznaczenia kategorii osób w populacji:

- S (t) - liczba osób jeszcze niezakażonych, podatnych na chorobę.

- I (t) - liczba osób zakażonych, zdolnych do rozprzestrzeniania choroby wśród osób podatnych.

- R (t) - liczba osób, które zostały zakażone, a następnie wyzdrowiały i są odporne na zachorowanie lub wypadły z populacji z powodu zgonu.

Przepływ ten w skrócie prezentuje się w następujący sposób:

- kierunek zmian kategorii osób w populacji:

- jeżeli populacja jest ustalona, liczebność populacji (N) stanowi sumę osób w wymienionych wyżej kategoriach:

Kermack i McKendrick wyprowadzili następujące równanie:

Pochodna zmian liczebności osób podatnych to liczba ujemna, ponieważ liczebność podatnych w czasie epidemii stale spada. Jest ona równa liczbie osób podatnych pomnożonej przez liczbę osób chorych (zaraźliwych), podzielonej przez liczebność populacji z uwzględnieniem współczynnika "?", który stanowi wstępne prawdopodobieństwo zakażenia osoby należącej do populacji.

Pochodna, chwilowy przyrost liczby osób zakażonych, jest równa odsetkowi osób w populacji, przesuniętych z kategorii podatnych do kategorii zakażonych (chorych): ?SI/N, zmniejszona o liczbę osób uprzednio chorych, które wyzdrowiały lub zmarły: ?I, gdzie ? reprezentuje średnią szybkość zdrowienia/umierania i w przybliżeniu odpowiada odwrotności czasu trwania choroby.

We współczesnych modelach uwzględniane są zmiany w populacji z powodu urodzeń i zgonów z innych przyczyn niż analizowana choroba oraz nierównomierne prawdopodobieństwo zakażenia w różnych subpopulacjach. Daje to znacznie bardziej złożony i dokładniejszy obraz szerzenia się epidemii. Jednak i ten uproszczony model Kermacka i McKendricka uświadamia nam przesunięcia między kategoriami podatnych, chorych i odpornych oraz wpływ tych przesunięć na zapadalność w populacji, a szczególnie wyjaśnia pojęcie odporności zbiorowiskowej i jej rolę w wygaszaniu epidemii.

Badania epidemiologiczne

W epidemiologii wyróżnia się dwa podstawowe rodzaje badań: badania opisowe, których przedmiotem jest opisanie występowania chorób lub innych zjawisk związanych ze zdrowiem w danej populacji, oraz badania analityczne, dotyczące wpływu różnych czynników na zdrowie. Mogą to być czynniki szkodliwe, zwiększające prawdopodobieństwo zachorowania lub pogarszające przebieg choroby, ale też czynniki zapobiegawcze bądź lecznicze.

Badania opisowe

Epidemiologia opisowa jest to dział epidemiologii zajmujący się zbieraniem i systematyzowaniem danych o zachorowaniach i narażeniach ludzi w populacji z uwzględnieniem charakterystyki tych osób (kto?), czasu zachorowania (kiedy?) oraz miejsca zachorowania lub narażenia (gdzie?).

Do badań opisowych należą:

- opisy przypadków,

- serie przypadków,

- badania zapadalności,

- badania chorobowości,

- badania rozpowszechnienia innych niż choroby czynników, o których wiemy lub zakładamy, że mogą być związane ze zdrowiem.

Podstawowe miary rozpowszechnienia chorób i zgonów

Zapadalność (incidence) jest to miara częstości występowania chorób, stanowiąca iloraz nowych zachorowań, które pojawiły się w określonym przedziale czasowym w określonej populacji, w stosunku do jej liczebności.

Warunkiem określenia zapadalności jest możliwość obserwacji danej populacji lub próby (kohorty) przez określony czas. Osoby, które nie zachorowały, muszą być obserwowane do końca określonego z góry okresu.

Gęstość zapadalności (incidence density) to liczba osób, u których rozwija się choroba w określonym przedziale czasu lub wieku, podzielona przez sumę osoboczasu (np. osobolata) obserwacji wszystkich członków populacji (zarówno tych, którzy zachorowali, jak i tych, którzy pozostali zdrowi), w jakiej owe zachorowania wystąpiły.

W przypadku badania gęstości zapadalności czas obserwacji pojedynczych osób nie musi być jednakowy. Także moment włączania do badania może być różny dla różnych osób.

Chorobowość (disease prevalence; prevalence of disease) jest to liczba osób chorych na daną chorobę, występujących w określonym punkcie czasu lub okresie, podzielona przez liczebność całej próby bądź populacji, w której one wystąpiły. Chorobowość stanowi miarę stosowaną w badaniach przekrojowych. Jest szczególnie użyteczna w badaniu chorób przewlekłych.

Współczynnik umieralności, surowy (crude mortality rate; syndrome crude death rate) jest to stosunek liczby wszystkich zgonów w badanej populacji w określonym przedziale czasowym do liczebności tej populacji w połowie przedziału czasowego; zwykle przeliczany na 100 tys. ludności na rok.

Współczynnik umieralności z określonej (specyficznej) przyczyny (cause specific mortality rate) to stosunek liczby zgonów z określonej przyczyny, które wystąpiły w badanej populacji w określonym przedziale czasowym, do liczebności tej populacji w połowie przedziału czasowego; zwykle przeliczany na 100 tys. ludności na rok.

Śmiertelność (case fatality ratio) jest to proporcja osób w określonym stanie zdrowia lub eksponowanych na określony czynnik albo zdarzenie, która umiera z powodu tego stanu. W mianowniku występuje liczba osób chorych lub narażonych, a w liczniku - liczba zgonów, jaka wśród nich wystąpiła.

Śmiertelność to podstawowa miara ciężkości choroby, natomiast umieralność ze specyficznej przyczyny zależy od ciężkości choroby oraz od jej częstości występowania w populacji. Choroby rzadko występujące, jak np. zakażenia HIV, w Polsce mogą mieć bardzo wysoką śmiertelność, ale niską umieralność.

W niektórych sytuacjach, np. gdy mamy do czynienia z chorobami o wysokiej śmiertelności, sam fakt wystąpienia jakiegoś zdarzenia dostarcza mniej informacji niż analiza czasu upływająca do tego zdarzenia w postaci krzywej przeżycia lub szerzej - czasu do inaczej zdefiniowanego zdarzenia.

Krzywa przeżycia (survival curve) to wykres liniowy przedstawiający odsetek osób z danej populacji, które przeżyły określone okresy liczone od punktu startowego, w jakim żyli wszyscy członkowie populacji. Może dotyczyć też innych problemów zdrowotnych albo pojawiających się cech. Jej najczęściej stosowaną formą jest krzywa Kaplana-Meiera oparta na estymatorze tych autorów, w którym szacuje się prawdopodobieństwo, że członek danej populacji przeżyje poza punkt czasowy t.

Składowe opisu epidemiologicznego

Opis epidemiologiczny służy informacji o rozpowszechnieniu choroby w określonej populacji, miejscu i czasie. Od niego zaczyna się każde badanie epidemiologiczne. Na jego podstawie dowiadujemy się, kogo dotyczą zachorowania oraz gdzie i kiedy wystąpiły. Opis epidemiologiczny nie pozwala na sprawdzanie hipotez o przyczynach lub czynnikach ryzyka choroby, ale może stanowić inspirację do ich stawiania.

1. Czego dotyczy badanie? Punktem wyjścia badania opisowego w epidemiologii jest zdefiniowanie zmiennej (choroby lub innego zdarzenia związanego ze zdrowiem), której wartości liczbowe, takie jak częstość występowania bądź wielkość, zamierzamy oznaczyć.

2. Kto? Określenie liczebności i charakterystyki populacji, w której dokonujemy pomiarów. Zwykle zaczyna się od podania płci i wieku osób badanych. Często istnieje potrzeba, aby miary epidemiologiczne miały bliższą charakterystykę: typ zabiegu operacyjnego, jakiemu poddawany jest pacjent, czy stosowanie procedur inwazyjnych lub inne cechy w zależności od pytania postawionego w badaniu.

3. Gdzie? W zależności od pytania postawionego w badaniu epidemiologicznym, "miejsce" może odnosić się do zachorowania, zamieszkania, czasowego pobytu lub lokalizacji innych okoliczności czy zdarzeń, np. typu oddziału szpitalnego. Z miejscem często wiąże się charakterystyka środowiska albo obecność zdarzeń, które mogą być źródłem narażenia istotnego dla późniejszego badania analitycznego.

4. Kiedy? Zmienność sytuacji epidemiologicznej wymaga, aby miary epidemiologiczne były odnoszone do czasu. Nadzór epidemiologiczny, ale i każda kohorta, w której badana jest zapadalność, powinny mieć w swoim opisie podane daty rozpoczęcia i zakończenia obserwacji. W badaniach przekrojowych konieczne jest podanie czasu wykonania badania. Powtarzanie badań w ustalonych odstępach czasowych pozwala na określenie trendów zachorowań. Jeśli zmiany te są stosunkowo niewielkie i jednokierunkowe, mówimy o sekularnych trendach endemiczności. W wielu krajach, w tym także w Polsce, można było zaobserwować bardzo znaczny spadek zapadalności, w niektórych przypadkach (polio, błonica) - do zera, po wprowadzeniu szczepień ochronnych przeciw kolejnym chorobom.

W obserwacjach zapadalności na choroby zakaźne obserwowana jest też zmienność w cyklach kilkuletnich. Szczególnie w populacjach nieszczepionych pewne choroby dziecięce wykazywały nieraz duże wzrosty zapadalności w odstępach charakterystycznych dla danej choroby. W przypadku odry takie epidemie wyrównawcze występowały co 2-3 lata, a w przypadku krztuśca - co 3-4 lata. Ważnym elementem stawiania hipotez o czynnikach ryzyka chorób jest sezonowość zachorowań polegająca na nierównomiernym rozkładzie zapadalności w ciągu roku.

Badania opisowe mogą mieć postać serii przypadków zachorowań. Większość takich opisów nie zapewnia istotnej informacji epidemiologicznej; najczęściej sygnalizują one pojawienie się problemu w skali lokalnej. Jednak opisy zupełnie nowej lub pojawienie się znanej wcześniej choroby w grupie ludzi, których zachorowania na nią do tej pory nie obejmowały, może stanowić doniosły sygnał o konieczności dalszych pogłębionych badań. Jako przykład tego rodzaju opisów można podać występowanie przypadków pneumocystozowego zapalenia płuc u młodych, pozornie zdrowych homoseksualistów w szpitalach w Los Angeles w 1981 r., co zainspirowało badania, które doprowadziły do identyfikacji zakażenia wirusem HIV.

Badanie przekrojowe (cross sectional study) to badanie obserwacyjne, w którym próba osób z populacji badana jest jednoczasowo pod kątem narażenia lub/i stanu zdrowia. Podstawową miarą jest tu chorobowość. Badania przekrojowe nadają się szczególnie do oceny obciążenia społeczeństwa chorobami przewlekłymi. W stosunku do takich chorób jak WZW C, których początek jest słabo zaznaczony i w wielu przypadkach trudny do wykrycia, stanowią niezwykle istotne uzupełnienie nadzoru epidemiologicznego.

Do badań opisowych należy również rutynowy nadzór epidemiologiczny. Choroby wymienione na liście tych, które podlegają zgłoszeniu, są raportowane do stacji sanitarno-epidemiologicznych i zestawiane w raportach okresowych przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - Państwowy Zakład Higieny. W takim układzie badania kohortę stanowi cała ludność Polski.

Badania analityczne

Badania analityczne mają na celu wykrycie związku między badanymi zmiennymi. W ujęciu ogólnym mamy w nich do czynienia ze zmiennymi wynikowymi (outcome variables), które zazwyczaj są wprost miarą stanu zdrowia lub jego korelatów, a z drugiej strony - ze zmiennymi ekspozycji (narażenia), reprezentującymi pewne cechy, zdarzenia lub rzeczy, a mogącymi we wstępnym założeniu mieć pewien wpływ na stan zdrowia: czasem korzystny (jak w przypadku leków), a czasem niekorzystny (np. czynniki etiologiczne chorób). Ich rolą jest zbadanie prawdopodobieństwa istnienia tego wpływu oraz tego, jak jest on duży. Innymi słowy, w jaki sposób obecność określonego narażenia zwiększa lub zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia choroby.

To zupełnie wstępne przedstawienie wskazuje na szerokie możliwości zastosowań badań analitycznych w epidemiologii, ale i w innych działach medycyny posługujących się metodami epidemiologicznymi. Taka analiza otwiera drogę do poszukiwania przyczyn chorób i - w mniejszym stopniu - ich czynników ryzyka, a z drugiej strony jest narzędziem sprawdzania skuteczności leków oraz procedur leczniczych. W najprostszym ujęciu, epidemiologia analityczna daje nam możliwość zbadania, co zdrowiu szkodzi, a co mu pomaga, otwierając drogę do racjonalizacji procedur profilaktycznych i terapeutycznych.

Zasadniczy podział badań analitycznych odnosi się do tego, czy narażenie występuje w sposób niezależny od badacza i tylko jest przez niego obserwowane, czy też czynnik, którego wpływ na zdrowie ma być przedmiotem badania, został narzucony przez badacza. W pierwszym przypadku mamy do czynienia z badaniami obserwacyjnymi, a w drugim - z eksperymentalnymi, nazywanymi również interwencyjnymi.

Badania kohortowe

Podstawowym typem badań analitycznych są badania kohortowe polegające na dobraniu dwóch grup ludzi wolnych od badanej cechy (np. choroby). Jedną z tych grup stanowią osoby narażone na badany czynnik ekspozycji, a drugą - wolne od tego narażenia. Obie są obserwowane przez założony z góry okres w celu określenia - w każdej z tych grup - zapadalności na badaną chorobę. Analiza wyników polega na porównywaniu zapadalności w obu grupach.

Elementarną analizę dla badania kohortowego przedstawia czteropolowa tabela 1.1.

Tabela 1.1.Elementarna analiza dla badania kohortowego

Stan narażenia

Zachorowali w okresie obserwacji

Nie zachorowali w okresie obserwacji

Sumy wierszy

Kohorta narażonych

a

b

a + b

Kohorta nienarażonych

c

d

c + d

Sumy kolumn

a + c

b + d

N = a + b + c + d

Z tak uporządkowanych danych możemy wyliczyć:

- zapadalność wśród narażonych:

- zapadalność wśród nienarażonych:

Zapadalność w kohorcie jest bezpośrednią miarą prawdopodobieństwa zachorowania, dlatego też bywa nazywana "ryzykiem". Naturalnymi sposobami porównania wielkości dwu liczb są dzielenie i odejmowanie. Stąd w badaniach kohortowych jako podstawowe miary związku występują:

- stosunek ryzyka:

- różnica ryzyka (ryzyko przypisane):

Stosunek ryzyka jest miarą siły związku między narażeniem a chorobą. Wskazuje wprost, ile razy określone narażenie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na daną chorobę. Jeżeli stosunek ryzyka wynosi "1", badane narażenie nie wpływa na wystąpienie choroby. Jeżeli jest większy od jedności, narażenie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania, a jeśli mniejszy od jedności - badane narażenie działa ochronnie. Teoretyczny zakres stosunku ryzyka wynosi od zera do plus nieskończoności. W przypadku gdy dana choroba nigdy nie występuje wśród nienarażonych, wskaźnik ten traci sens matematyczny (zero w mianowniku).

Różnica ryzyka (ryzyko przypisane) wskazuje wielkość przyrostu zapadalności, który jest wywołany przez narażenie. Wyliczana jako wskaźnik w badaniu kohort, w których wszyscy są narażeni lub wszyscy są nienarażeni, nie odpowiada sytuacji w populacji, gdzie narażenie nie jest powszechne. Wtedy właściwy jest wskaźnik "ryzyko przypisane dla populacji", który stanowi iloczyn różnicy ryzyka przez proporcję (odsetek) osób narażonych w populacji:

Dobrym przykładem odmienności wniosków, jakie można wysnuć ze stosunku ryzyka i z różnicy ryzyka, jest wpływ palenia tytoniu na powstawanie raka płuc oraz na rozwój choroby wieńcowej. Stwierdzono 14-krotny wzrost umieralności z powodu raka płuc u osób, które paliły co najmniej jedną paczkę papierosów dziennie, w porównaniu z osobami niepalącymi, RR = 14. Z drugiej strony, względne ryzyko rozwinięcia choroby wieńcowej u palaczy w stosunku do niepalących wyniosło zaledwie 1,6. Zatem palenie papierosów jest znacznie silniejszym czynnikiem ryzyka, jeśli chodzi o raka płuc niż w odniesieniu do choroby wieńcowej. Jakkolwiek palenie wiąże się przyczynowo z obiema tymi chorobami, wyeliminowanie go zapobiegłoby znacznie większej liczbie zgonów z powodu chorób serca niż z powodu raka płuc. Różnica ryzyka dla śmierci z powodu choroby wieńcowej wyniosła w tych badaniach 256 osób na 100 tys., a z powodu raka płuc - 130 na 100 tys. Wyjaśnia to fakt, że rak płuc występuje dużo rzadziej, powodując 10 zgonów rocznie na 100 tys. u niepalących, a choroba wieńcowa w tej samej grupie jest przyczyną 413 zgonów rocznie na 100 tys. Dlatego 60-procentowy wzrost ryzyka śmierci z powodu choroby wieńcowej dotyka większej liczby ludzi niż 14-krotny wzrost liczby zgonów z powodu raka płuc.

Badanie kohortowe można prowadzić prospektywnie (jeśli rozpoczynamy obserwację, gdy zarówno w kohorcie narażonych, jak i w kohorcie kontrolnej nie pojawiły się jeszcze zachorowania) lub retrospektywnie. Ta druga sytuacja występuje wówczas, gdy mamy dwie grupy osób, z których jedna wcześniej uległa narażeniu, np. przez ekspozycję na substancję toksyczną, a druga nie została wówczas narażona. Zdarzenie miało miejsce w dostatecznie odległej przeszłości, aby odstęp czasowy do chwili rozpoczęcia badań wystarczał do wyliczenia dla obu grup zapadalności na chorobę będącą przedmiotem badania.

Ważną odmianę badań kohortowych stanowią kohorty dynamiczne, w które włączane są osoby nieznajdujące się w badanym stanie (choroby), zarówno narażone, jak i nienarażone, w miarę tego, jak badacz wchodzi z nimi w kontakt, np. przy kolejnych przyjęciach do szpitala. Czas obserwacji poszczególnych osób może być różny. Jest on mierzony w jednostkach osoboczasu (np. osobolat), oddzielnie dla narażonych oraz dla nienarażonych, i stanowi sumę czasu obserwacji tych osób, które nie zachorowały, oraz tych, które zachorowały, do momentu zachorowania. Miarą jest gęstość zapadalności (incidence density), tj. stosunek liczby przypadków zachorowania do sumy osobo-czasu obserwacji wszystkich uczestników każdej z kohort oddzielnie. Ryzyko względne to stosunek gęstości zapadalności osób narażonych do gęstości zapadalności nienarażonych, a różnica ryzyka stanowi odpowiednio różnicę tych wielkości.

Badania kliniczno-kontrolne

W tym typie badań nie występuje obserwacja ciągła i dlatego nie ma możliwości określenia zapadalności. W retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym dane pochodzą z badania przekrojowego, w którym osoby można podzielić na zdrowe i chore (przypadki zastane - prevalent cases). W prospektywnej odmianie tego badania gromadzone są nowo pojawiające się zachorowania (nowe zachorowania - incydent cases) i do nich dobierane są zdrowe "kontrole".

Przy innych niż dla badań kohortowych oznaczeniach wierszy i kolumn czteropolowa tabela 1.2 może zbierać dane badania kliniczno-kontrolnego.

Tabela 1.2.Dane badania kliniczno-kontrolnego

Stan narażenia

Chorzy

Zdrowi

Sumy wierszy

Narażeni

a

b

a + b

Nienarażeni

c

d

c + d

Sumy kolumn

a + c

b + d

N = a + b + c + d

Podstawową miarą rozpowszechnienia zarówno narażenia, jak i choroby w badaniach kliniczno-kontrolnych są szanse (ods, O). Dla danego zbioru jest to stosunek części zbioru do jego dopełnienia; w przypadku narażenia będzie to stosunek liczby narażonych do liczby nienarażonych, a w przypadku choroby - stosunek liczby chorych do liczby zdrowych w badanej próbie. Dla porównania, zapadalność stanowi proporcję, czyli część zbioru do całego zbioru, np. liczby osób chorych do liczby osób chorych i zdrowych, tj. wszystkich w zbiorze.

W przypadku zmiennych ciągłych szanse mogą przyjmować wartości od zera do nieskończoności, z wyłączeniem zera w mianowniku. Przy zmiennych kategorycznych, np. osoby narażone i nienarażone, wartości przyjmowane przez szanse mieszczą się w przedziale domkniętym [0,n-1], gdzie "n" oznacza liczebność zbioru:

- szanse narażenia chorych:

- szanse narażenia zdrowych:

Stosowaną w badaniach kliniczno-kontrolnych miarą związku jest stosunek szans zachorowania, który - co łatwo sprawdzić - jest identyczny jak stosunek szans narażenia zdrowych i chorych:

Jeżeli choroba jest rzadka, szanse zachorowania są bliskie proporcji, jaką stanowi zapadalność, zatem przybliżenie OR ? RR jest możliwe do zaakceptowania.

Istnieje wiele specjalnych odmian badań kliniczno-kontrolnych, w których założenie niskiej zapalności nie jest wymagane i w których występuje możliwość wyliczania stosunku ryzyka, ale ich dokładne przedstawienie wykracza poza zakres tego rozdziału.

Badania eksperymentalne

Badania kliniczne (clinical trials), służące np. określaniu skuteczności leków, są badaniami eksperymentalnymi, w których ekspozycję narzuca badacz. Ich podstawową formą jest układ kohortowy, najczęściej, z racji włączania do badania kolejnych chorych zgłaszających się do lekarza, o typie kohorty dynamicznej, w której miarę stanowi gęstość zapadalności lub czas do zdarzenia mierzony w postaci krzywych Kaplana-Meiera. W badaniach tych zarówno w odniesieniu do grupy badanej, jak i kontrolnej prowadzony jest dobór losowy (randomizacja), który ma na celu wyeliminowanie stronniczości doboru oraz możliwie równomierny rozkład czynników zakłócających. Specyfika tych badań sprawia, że klasyfikowane są one jako osobna grupa.

Epidemiologiczne badanie przyczyn chorób

Naukowe podejście do poznawania przyczyn chorób zostało zapoczątkowane w połowie XIX w. badaniami nad chorobami zakaźnymi. Należy tu wymienić przede wszystkim Semmelweisa i Snowa, którzy jeszcze przed identyfikacją czynników chorobotwórczych dowiedli ich roli w powstawaniu chorób. Kolejnym krokiem o wielkiej doniosłości było sformułowanie przez Henlego, Leflera i Kocha kryteriów, jakie musi spełniać czynnik chorobotwórczy, aby można go było uznać za czynnik etiologiczny danej choroby. Kryteria te dobrze pasują do wielu chorób bakteryjnych, ale w stosunku do wirusowych zawodzą. Ponadto, zakładana w pierwotnej wersji specyficzność przyczyny i skutku nie jest możliwa do utrzymania. Na przykład obserwuje się nosicielstwo drobnoustrojów chorobotwórczych przez osoby zdrowe, a spośród wielu zakażonych prątkiem gruźlicy choruje tylko około 10%, u pozostałych zaś zakażenie przechodzi w stan latencji. Aktywacja zakażenia latentnego następuje przy obniżeniu odporności i najczęściej dochodzi do niej w populacjach, w których wiele osób żyje w trudnych warunkach bytowych.

O ile jednak w przypadku chorób zakaźnych czynnik biologiczny stanowi warunek konieczny, choć nie zawsze wystarczający do wystąpienia choroby, to w chorobach niezakaźnych problem okazuje się o wiele bardziej skomplikowany i poszukiwanie specyficznych przyczyn jest zwykle skazane na niepowodzenie. W mających obecnie największe znaczenie epidemiologiczne chorobach układu krążenia oraz nowotworach istnieje sporo czynników, które pozostają w statystycznym związku z występowaniem zachorowań. Z kolei w wielu przypadkach zachorowań czynniki te nie poprzedzają zachorowania, a znaczna liczba osób, które nie chorują, jest narażona na ich działanie. O czynnikach takich mówimy, że są czynnikami ryzyka danej choroby, a niekiedy, jak w przypadku palenia papierosów, mogą być czynnikami ryzyka wielu różnych chorób.

Deterministyczny model przyczynowości w epidemiologii jest trudny do utrzymania i wykracza poza możliwości sprawdzenia empirycznego. Znane (do znalezienia w internecie) kryteria Hilla, poza tak podstawowymi wymogami, jak asocjacja statystyczna i następstwo czasowe, zawierają przesłanki ważne intuicyjnie, ale niedające pewności, że dany związek ma charakter przyczynowy.

Problem interpretacyjny stanowią tzw. badania ekologiczne (populacyjne), w których porównuje się rozpowszechnienie (prewalencję) narażenia i rozpowszechnienie choroby (chorobowość lub zapadalność) w populacji bez indywidualnego określenia stanu narażenia i choroby u poszczególnych uczestników badania. Uznawanie związków statystycznych uzyskanych w tego rodzaju badaniach za przyczynowe bywa poważnym źródłem błędów, ponieważ owo zwiększone rozpowszechnienie narażenia może dotyczyć innych osób niż te, które zachorowały. Epidemiolodzy mają na to specjalne określenie: "błąd ekologiczny" (ecological fallacy).

W rzadkich przypadkach wolno ostrożnie odejść od tej reguły, jeśli narażenie jest powszechne w danej populacji, np. w przypadku skażenia powietrza atmosferycznego rozgraniczenie grupy narażonych i nienarażonych bywa w zasadzie niemożliwe i porównywanie różnych populacji o różnym poziomie narażenia może stanowić konieczność metodologiczną.

Nadzór epidemiologiczny

Nadzór epidemiologiczny to bieżące, systematyczne zbieranie, analiza i interpretacja danych zdrowotnych niezbędnych do planowania, wdrażania i oceny działań z dziedziny zdrowia publicznego, ściśle związane z pilnym dostarczaniem tych danych osobom, które powinny je znać. Ostateczne ogniwo łańcucha nadzoru epidemiologicznego stanowi zastosowanie owych danych z myślą o zapobieganiu i zwalczaniu chorób. System nadzoru epidemiologicznego obejmuje możliwości techniczne zbierania danych, analizy i dostarczania ich władzom administracyjnym oraz, w odpowiednim zakresie, udostępniania ich społeczeństwu.

Rutynowy nadzór epidemiologiczny jest typem nadzoru opartego na wskaźnikach. Bazuje na kryteriach rozpoznawania chorób, czemu służą odpowiednie definicje mające we współczesnych systemach zwykle postać trójstopniową: przypadek możliwy, którego rozpoznanie opiera się na objawach fizykalnych, przypadek prawdopodobny, gdzie występują dodatkowe kryteria epidemiologiczne lub laboratoryjne, oraz przypadek potwierdzony na podstawie laboratoryjnego rozpoznania sprawczego czynnika chorobotwórczego.

- Nadzór bierny polega na wypełnianiu przez lekarzy, pracowników laboratoriów lub inne osoby z personelu ochrony zdrowia kart bądź formularzy zgłoszenia stanu podlegającego rejestracji, np. zachorowania na określoną chorobę lub uzyskania wyniku laboratoryjnego. Bierność takiego systemu dotyczy tego, że opisy przypadków są sporządzane mniej lub bardziej spontanicznie i rzetelnie oraz nie zostają podjęte żadne akcje, dopóki raport nie dotrze do osoby odpowiedzialnej, np. zespołu kontroli zakażeń. Nadzór bierny może polegać na zgłaszaniu:

- przypadków indywidualnych,

- raportów zawierających dane zbiorcze dotyczące liczby zachorowań na określoną chorobę, często z podziałem według płci i grup wieku,

- raportów o całkowitej liczbie przypadków lub zgonów, wysyłanych tylko w sytuacji podejrzenia wybuchu epidemii.

- Nadzór czynny różni się od biernego tym, że jednostka w organizacji nadzoru hierarchicznie wyższa - w przypadku oddziału szpitala będzie to zespół kontroli zakażeń - ma bieżący kontakt z oddziałem, dokonuje sprawdzenia źródeł informacji o zdarzeniu, np. z ksiąg raportów laboratoryjnych, dokumentacji szpitalnej itp. Ten typ nadzoru zapewnia większą kompletność zgłoszeń, ale jest bardziej kosztowny i trudny do przeprowadzenia na szerszą skalę. Dlatego zwykle ograniczony jest do wybranych obszarów i jednostek, które wyznaczają standardy jakości nadzoru dla innych.

Nadzór oparty na zdarzeniach bywa stosowany nie tylko w opiece zdrowotnej, ale również np. w czasie imprez masowych, i polega na zbieraniu danych o przypadkach różnych zachorowań często z bardzo różnych źródeł (w tym również nieformalnych, np. z mediów, jak w powyższym przykładzie dotyczącym imprez masowych).

Nadzór typu sentinel polega na wybraniu poszczególnych jednostek (szpitali, poradni, gabinetów lekarskich), gdzie dokonywana jest rejestracja przypadków w sposób możliwie kompletny. Nadzór ten nadaje się do analizy zdarzeń względnie częstych, jak np. zachorowania na grypę w czasie epidemii i ocena typów wirusa krążącego w populacji. Na podstawie tego systemu można ocenić trendy czasowe zachorowań, ale nie daje on podstaw do oceny zapadalności na poszczególne choroby. Nie jest też efektywny w odniesieniu do chorób wymagających dalszego śledzenia i wyszukiwania przypadków wtórnych w celu ograniczenia ich szerzenia się, jak w przypadku WZW A lub meningokokowego zapalenia opon.

Komponenty systemu nadzoru epidemiologicznego, które muszą być brane pod uwagę przy jego planowaniu:

- Jaka populacja jest poddana nadzorowi?

- W jakim okresie mają być zbierane informacje?

- Jakie informacje będą zbierane?

- Kto będzie dostarczał zebranych informacji?

- Jak informacje będą przekazywane?

- Jak informacje będą przechowywane?

- Kto będzie analizował dane?

- Czego będzie dotyczyć analiza danych - jakie zmienne i jak często będą poddawane analizie?

- Czy będzie występował podział na analizy i raporty wstępne i końcowe?

- Jak często będą ogłaszane sprawozdania?

- Jak i komu będą przekazywane oraz jak i gdzie będą rozpowszechniane wyniki nadzoru?

W ewaluacji działania systemu nadzoru epidemiologicznego zalecane bywa uwzględnienie następujących pozycji:

1. Działania, które zostały podjęte na podstawie uzyskanych danych.

2. Osoby i instytucje, które wykorzystały te dane do podjęcia decyzji i przedsięwzięcia działań.

3. Lista przewidywanych zastosowań danych nadzoru - czy oceniany pod wzglądem użyteczności system:

- wykrywa trendy i sygnalizuje zmiany zapadalności,

- wykrywa epidemie,

- dostarcza oszacowań chorobowości i umieralności związanych z problemem zdrowotnym będącym przedmiotem nadzoru,

- stymuluje badania epidemiologiczne, które ukierunkowują zwalczanie chorób i zapobieganie im,

- pozwala na wykrycie czynników ryzyka chorób,

- pozwala na ocenę efektywności działań profilaktycznych,

- dostarcza wskazówek w celu poprawy opieki medycznej.

Pogłębiona ocena funkcjonowania systemu nadzoru epidemiologicznego powinna być dokonywana przez analizę jego podstawowych atrybutów, takich jak:

1. Prostota, na którą składa się struktura systemu oraz jego wielkość: liczba punktów zbierania danych, liczba jednostek chorobowych podlegających nadzorowi oraz zakres zbierania danych o poszczególnych przypadkach, a także złożoność prowadzonych analiz. W ocenie prostoty ważne są wymagania w zakresie kształcenia personelu zatrudnionego na różnych szczeblach systemu.

2. Elastyczność - dotyczy możliwości zaadaptowania systemu do zmienionej sytuacji epidemiologicznej, łatwości zmiany listy zgłaszanych chorób lub zakresu zgłaszanych informacji.

3. Akceptowalność - sprawność nadzoru zależy od tego, jak jest on akceptowany na wszystkich szczeblach funkcjonowania: od osoby, której stan został zgłoszony, przez zbierających dane i tych, którzy je analizują. W akceptowalności istotne są: zrozumienie roli nadzoru i użyteczności zbieranych danych, a także umiejętności osób prowadzących nadzór.

4. Czułość nadzoru, czyli stosunek liczby przypadków zgłoszonych w nadzorze do liczby przypadków, które wystąpiły w populacji, leży poza możliwością oceny nadzoru biernego. Za pewne jej przybliżenie można uznać w mianowniku tego wskaźnika liczbę przypadków rozpoznanych przez lekarzy i zarejestrowanych w dokumentacji medycznej lub potwierdzonych laboratoryjnie.

5. Dodatnia wartość diagnostyczna (PPV+ - positive predictive value) - ma znaczenie jako surogat swoistości nadzoru. Swoistość nie może być badana w nadzorze, gdyż osoby zdrowe nie są przedmiotem jego dociekań. Dodatnia wartość diagnostyczna to stosunek liczby wyników prawdziwie dodatnich do wszystkich dodatnich uzyskanych w nadzorze. Błąd PPV+ stanowią, podobnie jak w swoistości, wyniki fałszywie dodatnie.

6. Reprezentatywność - dotyczy przede wszystkim zgodności populacji, z której pochodzą zgłaszane przypadki, z docelową populacją nadzoru pod względem grup wieku, płci oraz rozkładu terytorialnego.

7. Sprawność - określa szybkość obiegu informacji od zachorowania do zarejestrowania, a następnie - do przeprowadzenia okresowej analizy danych. Ma ona szczególne znaczenie dla wczesnego wykrywania epidemii.

Zakażenia związane z opieką medyczną

W opiece medycznej występują szczególne warunki mogące sprzyjać szerzeniu się zakażeń. Składa się na to wiele czynników:

1. Duża liczba osób zgłasza się po pomoc z powodu zakażeń (pozaszpitalnych, common infections) i takie osoby mogą być źródłem zakażenia (szpitalnego, hospital-acquired infection) dla innych pacjentów lub personelu.

2. Osoby, które zgłaszają się z powodu chorób niezakaźnych, ale znajdują się w okresie wylęgania choroby, już są chore zakaźnie lub stały się nosicielami drobnoustrojów, lecz nie mają objawów bądź też są skolonizowane.

3. Źródłem zakażeń mogą też być osoby z personelu, które znajdują się w okresie wylęgania choroby, już są chore lub stały się nosicielami drobnoustrojów, czyli są przewlekle zakażone, ale nie mają objawów chorobowych, bądź są skolonizowane.

4. Szpitale i otwarte zakłady lecznicze stwarzają liczne sytuacje, w których bliskie kontakty z osobami zakażonymi (skolonizowanymi) lub ze skażonymi przedmiotami mogą być szczególnie częste.

5. Stosowane w lecznictwie zabiegi i procedury inwazyjne mogą prowadzić do zakażenia przez uszkodzenie skóry lub kontakt ze śluzówkami.

6. Środowisko zakładów leczniczych, powierzchnie i przedmioty tam występujące mogą być skażone drobnoustrojami i stanowić dodatkowe źródło drobnoustrojów.

7. W środowisku zakładów leczniczych częściej niż poza nim występują antybiotykoodporne szczepy bakterii. Jest to spowodowane wyselekcjonowaniem tych szczepów przez stosowanie antybiotyków lub szczepy te mogą być przyniesione przez pacjentów z innych zakładów.

8. Instytucje opieki medycznej, jak każde zbiorowisko ludzkie, prócz zagrożenia zakażeniami specyficznymi dla nich, podlegają zagrożeniom ze strony chorób zakaźnych szerzących się w środowisku pozaszpitalnym.

Tradycyjna nazwa "zakażenia szpitalne" jest za wąska, gdyż zakażenia mogą się szerzyć również w poradniach i gabinetach zabiegowych oraz w jednostkach opiekuńczych. Dlatego właściwszą nazwą jest: zakażenia związane z opieką medyczną (healthcare associated infections - HAI).

Zasadniczy cel organizacji nadzoru nad zakażeniami w zakładach opieki medycznej to zapobieganie tym zakażeniom. Przez zapobieganie rozumiemy działania, które są podejmowane, aby ryzyko zakażenia nie wystąpiło lub było jak najmniejsze.

Zapobieganie może być adresowane do całej grupy pacjentów lub do pojedynczych osób. Są to zatem zalecenia i działania dotyczące podstawowej higieny w danym zakładzie, izolacji osób mogących być źródłem zakażenia lub szczególnie podatnych, a także wymagania związane z postępowaniem z pacjentami oraz w zakresie procedur wykonywania zabiegów diagnostycznych i leczniczych, w czasie których może dochodzić do zakażeń.

Istotnym elementem zapobiegania zakażeniom jest leczenie, które prowadzi do wyeliminowania źródła stwarzającego możliwość zakażenia innych osób.

1.2. Biostatystyka

Agnieszka Pac

Podstawą badań biomedycznych jest obserwacja, w szczególności systematyczna, zjawisk występujących w populacji. Statystyka dostarcza narzędzi, które obserwacje te pozwalają opisać w sposób uporządkowany. Ale przede wszystkim istotne jest to, że wykorzystując metody statystyczne, mamy możliwość, na podstawie obserwacji stosunkowo mało licznej grupy, podjąć próbę uogólnienia zaobserwowanych zależności w odniesieniu do znacznie szerszej populacji docelowej. Wnioskowanie takie możliwe jest z pewnym określonym prawdopodobieństwem, gdyż zawsze istnieje możliwość, że próba, która została poddana badaniu (obserwacji), nie stanowi dokładnego odzwierciedlenia populacji.

Opracowanie danych za pomocą metod statystycznych możemy ogólnie podzielić na dwa nurty: statystykę opisową oraz wnioskowanie statystyczne. Pierwszy z nich ma na celu przedstawienie zaistniałej sytuacji za pomocą miar statystycznych, które pozwalają opisać charakterystykę grupy. Drugi - to wnioskowanie o istniejących zależnościach pomiędzy zmiennymi (badanymi cechami) za pomocą odpowiednich testów statystycznych. Wnioskowanie statystyczne prowadzone jest w oparciu o zasady rachunku prawdopodobieństwa. Bardzo ważne jest spełnienie pewnych założeń, które leżą u podstaw wykorzystania procedur statystycznych. Jeżeli nie zostały one spełnione, może dojść do sytuacji, w której wnioski formułowane na podstawie wykonanej analizy będą bezwartościowe.

Dlatego tak istotne jest to, aby osoby odpowiedzialne za analizę danych (nie tylko statystyczną) dysponowały podstawową wiedzą statystyczną i mogły dzięki temu teorię, np. pochodzącą z publikacji, zastosować w praktyce, a ich wnioski z przeprowadzonych analiz statystycznych cechowały się odpowiednią trafnością.

Celem tego rozdziału jest przede wszystkim wyjaśnienie pewnych pojęć oraz wskazanie sposobu interpretacji poszczególnych analiz, dlatego też nie zamieszczano w nim szczegółów obliczeniowych poszczególnych metod. Osoby nimi zainteresowane znajdą je w podręcznikach statystyki.

Definicje i oznaczenia

Podejmując próbę opisu zarówno sytuacji, jak i pewnych zależności, musimy zdawać sobie sprawę z różnicy pomiędzy pojęciami populacji i próby. Populacja, w statystyce, oznacza dowolny zbiór jednostek (np. osób), który jest przedmiotem naszego zainteresowania. Z reguły jest ona tak liczna, że nie możemy przebadać wszystkich jej członków. Populację, na której temat chcielibyśmy się wypowiadać (np. dorośli mieszkańcy Polski), nazywamy populacją docelową. Jednak w praktyce najczęściej dysponujemy tylko informacjami dotyczącymi części tej zbiorowości, czyli tzw. próbą badawczą. Na podstawie wyników uzyskanych w próbie wyciągamy wnioski dotyczące populacji docelowej.

Ważnym pojęciem w statystyce jest zmienna losowa - to określenie stosowane do oznaczenia zmiennej przy założeniu, że próba badawcza została z populacji wybrana losowo. Tak więc zmienna ta przyjmuje wszystkie możliwe wartości, a częstość występowania tych wartości jest dokładnie taka jak w populacji docelowej. Zmienne losowe opisywane są za pomocą rozkładów.

W przypadku zmiennych jakościowych rozkład prawdopodobieństwa jest po prostu wyszczególnieniem prawdopodobieństwa wszystkich możliwych wyników (skończona liczba kategorii). W przypadku zmiennych ilościowych (potencjalnie nieskończenie wiele możliwych kategorii) do opisu prawdopodobieństwa poszczególnych zdarzeń posługujemy się zazwyczaj funkcją gęstości prawdopodobieństwa. Pamiętać należy, że prawdopodobieństwo wystąpienia konkretnego wyniku jest tutaj (dla zmiennej ciągłej) równe zero. Zawsze więc określamy prawdopodobieństwo uzyskania wyniku znajdującego się w określonym przedziale.

W statystyce istotnych jest kilka tzw. teoretycznych rozkładów prawdopodobieństwa, opisanych wzorami matematycznymi. W naukach biomedycznych najważniejszy jest rozkład normalny (Gaussa). Jest to rozkład ciągły, dla którego krzywa gęstości prawdopodobieństwa jest krzywą o kształcie dzwonowatym, symetryczną względem wartości średniej. Kształt tej krzywej dokładnie opisują dwa parametry: średnia (?) oraz odchylenie standardowe (?). Najczęściej wykorzystuje się tzw. standaryzowany rozkład normalny N(0,1), czyli taki, dla którego wartość średnia równa się "0", natomiast odchylenie standardowe jest równe "1". Przykłady rozkładu normalnego o różnych parametrach ? i ? przedstawia rycina 1.2. Średnia decyduje o położeniu wykresu względem osi X, natomiast odchylenie standardowe decyduje o kształcie dzwonu (obrazuje, czy wartości są skupione wokół wartości średniej czy też rozrzucone).

Rycina 1.2.Przykłady gęstości prawdopodobieństwa dla rozkładu normalnego (dla różnych wartości średnich oraz różnych wartości odchylenia standardowego).

Właściwości rozkładu normalnego wykorzystywane są w statystyce bardzo często. Do podstawowych zaliczamy to, że w odległości jednego odchylenia standardowego od średniej znajduje się 68% uzyskanych wyników, w odległości dwóch odchyleń standardowych (dokładniej 1,96) od średniej - 95% uzyskanych pomiarów, a w odległości trzech odchyleń - aż 99,9% wszystkich wyników.

Oczywiście w statystyce stosuje się wiele innych rozkładów teoretycznych, których właściwości nie zostaną jednak w tym rozdziale omówione. Charakterystykę poszczególnych rozkładów można znaleźć w podręcznikach z zakresu rachunku prawdopodobieństwa.

W opisie badanych zmiennych wykorzystujemy nie tylko ich rozkład prawdopodobieństwa, lecz również wartości, które są najbardziej typowe (przeciętne) dla badanej cechy. Miary służące do opisu wartości przeciętnych nazywamy miarami tendencji centralnej, natomiast te wykorzystywane do opisu zróżnicowania zbioru określamy jako miary rozproszenia.

W przypadku zmiennych ilościowych (ciągłych) najczęściej do opisu wartości przeciętnej stosujemy średnią arytmetyczną, czyli sumę wartości badanej zmiennej dla wszystkich obserwacji podzieloną przez liczbę tych obserwacji. Innym przykładem wartości przeciętnej jest mediana, czyli taka wartość zmiennej, dla której 50% pomiarów ma wartość mniejszą i 50% pomiarów ma wartość od niej większą.

Średnia arytmetyczna jest najczęściej wykorzystywaną miarą tendencji centralnej, ponieważ bierze pod uwagę wszystkie wartości przyjmowane przez badaną zmienną. Jednak z tego też powodu jest ona bardzo wrażliwa na tzw. obserwacje odstające - czyli pojedyncze wartości badanej zmiennej znacząco wyższe lub znacząco niższe od pozostałych pomiarów. Jeżeli w zbiorze występują obserwacje odstające, odpowiedniejszą miarą tendencji centralnej będzie mediana, gdyż jest ona niewrażliwa na wartości skrajne. W przypadku gdy rozkład badanej zmiennej jest rozkładem symetrycznym, obie wartości - średnia oraz mediana - są sobie równe.

Opisując zmienne ilościowe, nie wystarczy podać tylko wartość przeciętną. Należy także określić rozproszenie uzyskanych wyników. Do miar rozproszenia możemy zaliczyć statystyki pozycyjne, takie jak np. odpowiednie percentyle rozkładu. Do najczęściej wykorzystywanych należą kwartyle, czyli te spośród wartości uzyskanych przez badaną zmienną, które dzielą zbiór na cztery części o równej liczebności. Ponieważ zbiór danych ma zostać podzielony na cztery części, definiujemy wartości trzech kwartyli (punktów podziału) - kwartyl pierwszy to ta wartość zmiennej, dla której mniejsze wartości osiąga 25% pomiarów, a większe 75%; drugi kwartyl oznacza, że 50% pomiarów ma wartości mniejsze oraz 50% wartości większe (= mediana), a trzeci, iż 75% wartości jest mniejszych, 25% zaś - większych od tej wartości.

W przypadku, gdy do opisu zbioru danych wykorzystujemy wartość średnią, najbardziej odpowiednią miarą rozproszenia jest odchylenie standardowe (standard deviation - SD), które oblicza się jako przeciętną wartość kwadratów odległości poszczególnych pomiarów od wartości średniej.

W przypadku opisu zmiennych jakościowych wykorzystanie wartości średniej jest nieadekwatne - nawet jeżeli wartości zmiennej zostały w bazie danych zakodowane liczbowo, to liczby te są jedynie symbolami i nie niosą żadnej informacji. Jeżeli np. interesująca nas zmienna to płeć badanych, która została zakodowana jako: 1 - mężczyzna, 2 - kobieta, to obliczona wartość średnia dla tych danych wynosząca 1,38 nie jest interpretowalna. Do opisu danych jakościowych wykorzystujemy frekwencje (częstość występowania, odsetek). W formie graficznej tego typu dane najczęściej prezentujemy w postaci diagramów kołowych lub słupkowych, natomiast dla zmiennych ilościowych stosujemy histogram bądź wykres skrzynkowy (tzw. skrzynia z wąsami). Przykłady prezentacji danych jakościowych (część a i b) oraz ilościowych (część c i d) przedstawia rycina 1.3.

Z tego też powodu, jeżeli konieczne jest przedstawienie dużej ilości szczegółowych informacji, do prezentacji danych należałoby raczej wybrać formę tabel.

Rycina 1.3.Przykładowa prezentacja danych w formie graficznej: dane jakościowe - wykresy a) oraz b); dane ilościowe - wykresy c) oraz d).

Przedziały ufności

Prowadząc badania, najczęściej nie dysponujemy danymi dotyczącymi całej populacji docelowej, z tego też względu wykorzystujemy wspomnianą w poprzednim podrozdziale tzw. próbę badawczą, czyli część populacji, na podstawie której chcemy wnioskować o wszystkich innych jednostkach.

Wartość parametru obliczona dla próby (np. odsetek chorych, średni poziom przeciwciał itp.) opisuje "sytuację" w grupie przebadanych osób. Ale czy jest on również prawdziwy dla znacznie liczniejszej populacji docelowej? Jeżeli wyniki uzyskane z próby chcemy uogólnić na szerszą populację, zamiast podawać pojedynczą wartość oszacowanego parametru wykorzystujemy przedział ufności (PU; confidence interval - CI), w którym, z pewnym wybranym prawdopodobieństwem, znajduje się poszukiwany przez nas nieznany parametr (oszacowany na podstawie znanej statystyki z próby).

Przedziały ufności oblicza się na podstawie danych uzyskanych w próbie, a ich szerokość w dużym stopniu zależna jest od liczebności tej próby. Pierwszy krok w obliczaniu granic przedziału ufności to podjęcie decyzji, jaki poziom ufności chcemy osiągnąć. Poziom ufności oznacza prawdopodobieństwo, z którym będziemy mogli powiedzieć, że obliczony przedział ufności obejmuje nieznaną rzeczywistą wartość szacowanego parametru (czyli wartość parametru w populacji docelowej). Na podstawie danych uzyskanych z próby obliczamy parametr rozkładu, dla którego chcemy obliczyć przedział ufności (np. średnią, odsetek itp.) oraz błąd standardowy (standard error - SE) dla tego oszacowania.

Jednocześnie musimy wiedzieć, jakiemu rozkładowi podlega badany parametr, gdyż do wyznaczenia przedziału ufności musimy znać również wartości krytyczne dla odpowiedniego rozkładu teoretycznego. Jeżeli chcemy obliczyć 95-procentowy przedział ufności (95% PU; ang. 95% CI), to musimy znaleźć wartość krytyczną, poniżej której leży 2,5% wartości (u?/2) oraz wartość, powyżej której leży 2,5% wartości (u1-?/2) w tym rozkładzie. W przypadku rozkładów symetrycznych, jak np. rozkład normalny, obie te wartości są sobie równe.

I tak np. dla 95-procentowego przedziału ufności granice tego przedziału wyznaczamy zgodnie ze wzorem:

Należy podkreślić, że wartość oszacowana dla próby (w naszym badaniu) zawsze znajduje się w wyznaczonym przedziale ufności, co wynika bezpośrednio z powyższego wzoru. Szerokość przedziału ufności dostarcza nam informacji o tym, jak precyzyjne (dokładne) będą nasze przewidywania dotyczące mierzonego parametru w populacji docelowej. Jeżeli np. chcemy oszacować częstość występowania cukrzycy w populacji pewnego miasta, a dysponujemy danymi dotyczącymi pacjentów tylko jednej przychodni POZ w tym mieście i wiemy, że zarejestrowanych jest w niej 1 tys. pacjentów, a 10% z nich choruje na cukrzycę - to na podstawie tych danych możemy przewidzieć, jaka ta częstość będzie. W przypadku proporcji (p) błąd standardowy oszacowania obliczymy według wzoru:

Ze względu na dużą liczebność badanej próby wartości krytyczne odczytamy dla rozkładu normalnego (jest to rozkład symetryczny, dla którego u?/2 = u1-?/2 = 1,96):

Wynik ten oznacza, że możemy oczekiwać, iż w tym mieście częstość cukrzycy mieści się w zakresie pomiędzy 8,1% a 11,9%.

Testowanie hipotez statystycznych

Analizując zależności pomiędzy zmiennymi na podstawie danych uzyskanych z próby, chcemy wyciągać wnioski dotyczące istnienia zależności w populacji docelowej. Wnioskowanie to jest jednak obarczone pewnym błędem wynikającym z przebadania jedynie części populacji. Istnieje zatem konieczność przeprowadzenia rozumowania statystycznego, które pozwoli na określenie wielkości tego błędu.

Rozumowanie statystyczne prowadzimy w oparciu o tzw. hipotezy statystyczne, które nie są tożsame z hipotezami badawczymi (weryfikowanymi w badaniu). Hipoteza statystyczna składa się z dwóch części: hipotezy zerowej (H0) oraz hipotezy alternatywnej (HA). Pierwsza z nich mówi o braku różnic lub zależności i jest podstawowym założeniem, które weryfikujemy w trakcie prowadzenia analizy statystycznej. Natomiast hipoteza alternatywna to dopełnienie (matematyczne) hipotezy zerowej.

Obie te hipotezy muszą zostać sformułowane w bardzo precyzyjnym "języku matematyki" tak, aby nie pojawiła się wątpliwość, jakie wartości/parametry będą porównywane. Przykładowo, jeżeli interesuje nas, czy istnieje różnica w wartościach minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów (MIC) dla wankomycyny pomiędzy pacjentami z zakażeniem spowodowanym przez Staphylococcus aureus opornym na metycylinę (MRSA) a pacjentami z zakażeniem Staphylococcus aureus wrażliwym na metycylinę (MSSA), to w pierwszym kroku problem ten należy zapisać w postaci hipotez statystycznych. Poziom MIC dla wankomycyny w grupie (nie u poszczególnych osób) mierzyć będziemy za pomocą wartości średniej - tak więc nasz problem sprowadza się do porównania grupy MRSA oraz grupy MSSA pod względem średniej arytmetycznej dla zmiennej: wartość MIC. Nasze hipotezy statystyczne będą miały następującą postać:

- H0: średnia arytmetyczna wartości MIC dla wankomycyny w grupie MRSA jest równa średniej arytmetycznej wartości MIC dla grupy MSSA.

- HA: średnie wartości MIC dla wankomycyny w grupie MRSA oraz MSSA są różne.

Znajomość hipotez statystycznych dla poszczególnych testów statystycznych pozwala na sformułowanie odpowiednich wniosków.

Testowanie hipotez polega na podjęciu decyzji dotyczących stanu rzeczywistego (nieznanego) na podstawie informacji zebranych w trakcie badania (wyniki uzyskane w próbie). Z tego typu procedurą związane są dwa typy błędów. Zostały one przedstawione w tabeli 1.3.

Tabela 1.3.Zależność pomiędzy stanem rzeczywistym (nieznanym) a wyciąganiem wniosków na podstawie statystycznych testów istotności

Stan rzeczywisty (dla badacza nieznany)

Różnice nie istnieją

Różnice istnieją

Wnioski na podstawie przeprowadzonego testu

Odrzucenie H0 - stwierdzenie istnienia różnic

I typ błędu:

błąd ?

Moc testu

(1-?)

Nieodrzucenie H0 - brak podstaw do stwierdzenia różnic

II typ błędu:

błąd ?

Błąd I typu (błąd ?) polega na stwierdzeniu różnic w oparciu o wyniki testu, gdy w rzeczywistości takich różnic nie ma. Jest on podstawą do wyciągania wszelkich wniosków w analizie statystycznej. Wykorzystujemy go na dwóch poziomach. Po pierwsze, przed wykonaniem analizy wybieramy maksymalny błąd I typu, jaki jesteśmy w stanie zaakceptować, nazywany poziomem istotności (?). Jest to wartość stała dla całego badania i wszystkich wykonanych analiz. Najczęściej przyjmuje się poziom istotności ? = 0,05, jednak decyzja o przyjętej maksymalnej wielkości błędu zależy od badacza. Druga wartość błędu I rodzaju jest wyliczana dla konkretnego testu statystycznego i konkretnych danych empirycznych. Prawdopodobieństwo to oznaczamy p i często nazywamy prawdopodobieństwem testowym. To właśnie poprzez porównanie wyliczonego p z założonym wcześniej ? możemy podjąć decyzję o tym, czy odrzucić, czy też nie odrzucać hipotezy zerowej.

Błąd II typu (?) polega na niestwierdzeniu różnic pomiędzy grupami w sytuacji, gdy w populacji docelowej różnice takie istnieją. Z II rodzajem błędu związane jest pojęcie mocy testu statystycznego (moc = 1 - ?), czyli prawdopodobieństwo wykrycia różnic (odpowiedniego rzędu), jeżeli różnice takie rzeczywiście istnieją w populacji docelowej. Obliczona moc testu bywa wykorzystywana do poparcia argumentów na rzecz nieistnienia różnic pomiędzy badanymi grupami.

Testowanie hipotez statystycznych odbywa się zawsze zgodnie z tym samym schematem:

1. Ustalamy poziom istotności (?; significance level), czyli maksymalny błąd polegający na stwierdzeniu różnic pomiędzy badanymi grupami w sytuacji, gdy różnice takie w populacji docelowej nie istnieją. Najczęściej przyjmowana wartość poziomu istotności to ? = 0,05.

2. Zakładamy, że hipoteza zerowa jest prawdziwa.

3. Na podstawie założenia, za pomocą odpowiednich procedur statystycznych, obliczamy tzw. prawdopodobieństwo testowe (p), czyli na ile prawdopodobne jest uzyskanie wyniku dokładnie takiego, na jaki wskazują dane empiryczne (w naszym badaniu) "przez przypadek".

4. Jeżeli obliczona wartość p < ?, to wyciągamy wniosek, że nasze dane wskazują na nieprawdziwość hipotezy zerowej, a zatem prawdziwa jest hipoteza alternatywna.

5. Jeżeli obliczona wartość p > ?, to wystąpienie wyniku zgodnego z danymi empirycznymi jest prawdopodobne (przy założeniu prawdziwości H0), a zatem hipotezy zerowej nie możemy odrzucić (obalić).

Brak podstaw do odrzucenia hipotezy zerowej może wynikać z dwóch powodów - pierwszy to rzeczywisty brak zależności w populacji docelowej, drugi zaś - za mała moc badania (związana ze zbyt małą liczebnością próby). Niestety, rozróżnienie, z którą z tych sytuacji mamy w rzeczywistości do czynienia, nie jest możliwe na etapie wyliczenia prawdopodobieństwa testowego p i wymaga dodatkowych obliczeń (nie stanowią one części standardowej procedury, więc zazwyczaj nie są wykonywane).

Testowanie hipotez dotyczących wartości średnich

Jednym z najczęściej spotykanych podstawowych problemów statystycznych jest porównywanie grup pod względem pewnej cechy charakteryzującej, składające się na nie osoby, np. (wracając do wcześniejszego przykładu), porównywanie szczepów MRSA vs. MSSA pod względem minimalnego stężenia hamującego wzrost drobnoustrojów (MIC). Nielogiczne jest przyjęcie założenia, że wszystkie szczepy w grupie A będą miały MIC niższe niż w grupie B. Do porównania tych dwóch grup wykorzystamy zatem pewne miary statystyczne opisujące MIC w grupie. Ponieważ zmienna ta jest zmienną ciągłą, w naturalny sposób chcemy porównać w badanych grupach wartości średnie MIC. Pozwala nam na to, w dwóch grupach (niezależnych), test t-Studenta. Hipoteza zerowa analizowana w tym teście ma postać H0: m1 = m2.

Wartość prawdopodobieństwa testowego p oblicza się na podstawie rozkładu t-Studenta z n1 + n2 - 2 stopniami swobody. Jeżeli oszacowana wartość p jest mniejsza od przyjętego poziomu istotności ?, możemy odrzucić hipotezę zerową na korzyść hipotezy alternatywnej i stwierdzić istnienie różnic w wartościach MIC w badanych grupach. Zastosowanie testu t-Studenta wymaga jednak spełnienia założenia dotyczącego normalności rozkładu zmiennej ciągłej w obydwu badanych grupach.

Jeżeli chcemy porównać wartości średnie dla więcej niż dwóch grup, potencjalnie możemy wykonać wiele porównań (parami), wykorzystując test t-Studenta. Jednak należy pamiętać o tym, że przeprowadzając większą liczbę testów tego samego typu, w każdym popełniamy pewien błąd (< założonego ?). W przypadku kiedy dokonujemy porównania trzech grup, musimy wykonać trzy testy - co prowadzi do znaczącego wzrostu prawdopodobieństwa popełnienia błędu I typu, w całym badaniu znacznie wyższego niż zakładany poziom ?. Dlatego też w przypadku porównania więcej niż dwóch wartości średnich wykorzystujemy test ANOVA (Analysis of Variance - analiza wariancji).

W przypadku porównywanie kilku grup ważne jest uświadomienie sobie, jaką formę ma testowana hipoteza zerowa. Dla ANOVA ma ona postać: H0: m1 = m2 = ... = mk.

Zatem, jeżeli wartość prawdopodobieństwa testowego p jest mniejsza od założonego poziomu istotności a, możemy hipotezę zerową odrzucić na korzyść hipotezy alternatywnej, która w tej sytuacji oznacza, że istnieje różnica w wartościach średnich badanej cechy dla przynajmniej dwóch spośród analizowanych grup. Wartość ta nie wskazuje, które pary porównywanych średnich są różne. Aby się tego dowiedzieć, należy wykonać dodatkowe testy zwane testami post-hoc.

Ilustrację zastosowania analizy wariancji oprzemy na następującym problemie (wprowadzony wcześniej przykład): chcemy odpowiedzieć na pytanie, czy wśród szczepów Staphylococcus aureus pochodzących od pacjentów z zakażeniem wartość MIC dla wankomycyny jest zależna od miejsca, w którym doszło do zakażenia (ambulatorium, OIT, inny oddział szpitalny). Ponieważ naszym zadaniem będzie porównanie trzech grup, posłużymy się ANOVA (tab. 1.4).

Na podstawie analizy wartość prawdopodobieństwa testowego p = 0,004, możemy odrzucić hipotezę zerową, a tym samym stwierdzić, że istnieją różnice w poziomie MIC dla wankomycyny w zależności od miejsca, w którym doszło do zakażenia. Jednak aby odpowiedzieć na pytanie, które średnie różnią się istotnie, należy przeprowadzić testy post-hoc (wyniki zamieszczono w tabeli 1.5). Testy te wskazują, że jedyna statystycznie istotna różnica w średnim MIC dla wankomycyny występuje pomiędzy szczepami pochodzącymi od pacjentów hospitalizowanych na oddziale OIT a tymi, które pochodziły od pacjentów hospitalizowanych na innych oddziałach (p = 0,003).

Tabela 1.4.Przykładowe przedstawienie wyników ANOVA - porównanie średnich MIC dla wankomycyny w zależności od miejsca, w którym doszło do zakażenia

MIC dla wankomycyny

Średnia

Odchylenie standardowe

N

OIT

1,03

0,376

15

Inny oddział

0,77

0,278

116

Ambulatorium

0,80

0,209

5

F = 5,74; df = 2,133; p = 0,004

Tabela 1.5.Wartość prawdopodobieństwa testowego p w testach post-hoc

OIT

Inny oddział

Inny oddział

0,003

Ambulatorium

0,359

1,00

Testowanie hipotez dotyczących częstości (odsetków)

Aby porównać badane grupy pod względem interesujących nas cech, możemy wykorzystać wartości średnie (dla zmiennych ciągłych) albo częstość występowania danej cechy (dla zmiennych jakościowych). Do porównania częstości w grupach (dwóch lub więcej) najczęściej wykorzystuje się test Chi2 nazywany też testem niezależności zmiennych. Niezależność zmiennych oznacza, że częstość występowania badanego zjawiska jest taka sama we wszystkich grupach (kategoriach) utworzonych przez zmienną grupującą.

Przykładowo, mówiąc, że szpitalne zakażenie szczepami MRSA jest niezależne od wieku starszych pacjentów (według kategorii: wczesna starość, późna starość, długowieczność) oczekujemy, iż odsetek osób z zakażeniem MRSA w każdej z tych grup wiekowych pozostaje dokładnie taki sam. Analizując zależność pomiędzy dwiema zmiennymi jakościowymi, najczęściej do jej opisu wykorzystujemy tzw. tabele wielodzielcze[3] (jako przykład zob. tabelę 1.6 - zestawienie częstości występowania zakażeń szpitalnych szczepami MRSA wśród wszystkich zakażonych Staphylococcus aureus w zależności od wieku pacjentów).

Na podstawie tych danych możemy powiedzieć, że w badanej populacji osób zakażonych u 19,6% pacjentów wystąpiło zakażenie MRSA. Jednak udział MRSA był istotnie różny w zależności od wieku pacjentów (p = 0,001). Wśród osób w wieku wczesnej starości szczep MRSA stanowił 12,4% spośród wszystkich Staphylococcus aureus, w późnej starości - już 22,2%, a wśród osób długowiecznych - aż 42,9%.

Tabela 1.6.Przykładowe przedstawienie wyników testu Chi2

Wiek

MSSA

MRSA

Ogółem

n (%)

n (%)

n (%)

Wczesna starość

106 (87,6%)

15 (12,4%)

121 (52,6%)

Późna starość

63 (77,8%)

18 (22,2%)

81 (35,2%)

Długowieczność

16 (57,1%)

12 (42,9%)

28 (12,2%)

Ogółem

185 (80,4%)

45 (19,6%)

230 (100%)

Chi2(2) = 13,97; p = 0,001

Korelacja i regresja liniowa

Kolejnym ważnym problemem z punktu widzenia analizy zależności pomiędzy zmiennymi jest analiza zależności między dwiema zmiennymi ilościowymi. Zwyczajowo, jako graficzną jej reprezentację wykorzystujemy tzw. wykres rozrzutu, na którym poszczególni badani reprezentowani są jako punkty, a do analizy zależności wykorzystujemy regresję liniową oraz analizę korelacji.

Metoda regresji liniowej stosowana jest w celu wyznaczenia linii prostej najlepiej dopasowanej do obserwowanych danych, natomiast analiza korelacji dostarcza dodatkowo informacji o sile tej zależności (jak bardzo układ punktów empirycznych zbliżony jest do prostej).

Szacując współczynniki regresji (po jednym dla każdej zmiennej niezależnej, objaśniającej w równaniu, plus tzw. wyraz wolny), dowiadujemy się, w jaki sposób zmienne niezależne wpływają na wartości zmiennej zależnej. Współczynniki regresji nie mówią nam jednak nic o sile tej zależności. Aby oszacować siłę zależności pomiędzy dwiema zmiennymi ilościowymi, możemy wykorzystać współczynnik korelacji (Pearsona). Przyjmuje on wartości z zakresu [-1; 1], przy czym wartość równa "0" to całkowity brak zależności, natomiast "1" i "-1" oznaczają idealną liniową zależność; dla r = 1 zależność ta jest dodatnia (tzn. wraz ze wzrostem wartości zmiennej niezależnej wzrastają wartości zmiennej zależnej), a dla r = -1 zależność ta jest ujemna (wraz ze wzrostem wartości zmiennej niezależnej maleją wartości zmiennej zależnej). Graficzną prezentację współczynnika korelacji przedstawiono na rycinie 1.4.

Rycina 1.4.Korelacja pomiędzy dwiema zmiennymi ilościowymi.

W przypadku testowania istotności statystycznej współczynnika korelacji testowana jest hipoteza zerowa r = 0. Odrzucając hipotezę zerową, przy p < 0,05 możemy jedynie stwierdzić, że współczynnik korelacji jest istotnie różny od zera. Warto również pamiętać, że w tym przypadku wartość prawdopodobieństwa testowego p bardzo silnie związana jest z liczebnością badanej próby, tak więc w przypadku prób małych liczebnie współczynniki korelacji wskazujące nawet na silną zależność, mogą okazać się statystycznie nieistotne (nieistotnie różne od zera), natomiast dla bardzo licznych prób współczynniki korelacji, które z punktu widzenia klinicznego są bez znaczenia (np. r = 0,01) mogą być statystycznie różne od zera.

Kolejną ważną wielkością statystyczną jest współczynnik determinacji - w najprostszym przypadku to po prostu współczynnik korelacji podniesiony do potęgi drugiej. Jego wartość ma swoją naturalną interpretację: współczynnik determinacji określa, jaka część wariancji zmiennej zależnej została wyjaśniona przez jej zależność od zmiennej niezależnej.

Dla zilustrowania zagadnienia posłużymy się następującym problemem (wykorzystując ponownie wcześniejszy przykład): chcemy określić, czy minimalne stężenie hamujące wzrost drobnoustrojów dla tigecykliny (MIC-TGC) zależne jest od wieku pacjentów (tym razem rozpatrywanego jako zmienna ciągła) w grupie pacjentów starszych. W tym celu wykorzystamy model regresji liniowej jednoczynnikowej (tylko jedna zmienna niezależna). Na podstawie przeprowadzonego badania uzyskujemy wyniki zaprezentowane w tabeli 1.7.

Interpretując uzyskany wynik, możemy stwierdzić, że MIC-TGC był istotnie zależny od wieku pacjentów w grupie pacjentów starszych, na co wskazuje wartość prawdopodobieństwa testowego p < 0,001. Dodatkowo, na podstawie współczynnika b = 0,004 możemy powiedzieć, że wartość MIC-TGC wzrasta wraz z wiekiem pacjentów. Jeżeli porównamy dwie osoby (z grupy 60+), które różnią się wiekiem o 1 rok, to starsza z nich będzie miała przeciętnie wyższe MIC dla tigecykliny o 0,004 mg/l w porównaniu z młodszą. Na podstawie wartości współczynnika determinacji R2 możemy przypuszczać, że w badanej populacji 16% zmienności MIC-TGC zależy od wieku pacjentów. Powstaje zatem pytanie, jakie jeszcze inne czynniki mogą wpływać na wartość MIC-TGC. W kolejnym kroku zbudowany został model regresji liniowej wielorakiej, w którym oprócz wieku jako zmienne niezależne wykorzystano płeć oraz informację, czy zakażenie dotyczyło skóry i tkanki podskórnej, czy też innych lokalizacji. Wyniki tej analizy przedstawia tabela 1.8.

Tabela 1.7.Przykładowe wyniki regresji liniowej jednoczynnikowej - zmienna zależna: MIC dla tigecykliny (mg/l)

Zmienna niezależna

Współczynnik b

Wartość p

Wiek (lata)

0,004

< 0,001

Stała

-0,201

< 0,001

R2 = 0,16; F(1,228) = 44,39; p < 0,001

Tabela 1.8.Przykładowe wyniki regresji liniowej wielorakiej - zmienna zależna: MIC dla tigecykliny (mg/l)

Zmienna niezależna

Współczynnik

Wartość p

Wiek (lata)

0,004

< 0,001

Płeć (M vs. K)

-0,006

0,532

Zakażenie skóry (Tak vs. Nie)

-0,063

< 0,001

Stała

-0,087

0,102

R2 = 0,24; F(3,226) = 25,35; p < 0,001

Również tym razem potwierdzono, że wiek pacjentów w sposób istotny wpływał na poziom MIC-TGC. Płeć badanych nie była istotnym predyktorem MIC-TGC (p = 0,532 > 0,05). Natomiast lokalizacja zakażenia w sposób istotny wpływała na MIC-TGC (p < 0,001). Znak minus przy współczynniku regresji b oznacza, że dla osób, u których odnotowano zakażenie skóry MIC-TGC, było ono niższe o 0,063 mg/l w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiło w innych lokalizacjach.

Wykorzystanie modelu wieloczynnikowego, w porównaniu z przeprowadzeniem trzech analiz jednoczynnikowych, pozwala jednocześnie na tzw. standaryzację otrzymanych wyników - tzn. mówiąc o wpływie wieku na MIC-TGC w tym modelu, porównujemy osoby w różnym wieku, ale tej samej płci i o tej samej lokalizacji zakażenia (tutaj tylko skóra albo inna lokalizacja). Natomiast mając na uwadze wpływ lokalizacji zakażenia na MIC-TGC, porównujemy osoby tej samej płci i w tym samym wieku.

Wprowadzenie do modelu dodatkowych zmiennych niezależnych (czyli płci i lokalizacji) pozwoliło na wytłumaczenie nieco większej zmienności MIC-TGC niż poprzednio - było to 25%.

Regresja logistyczna

W przypadku regresji liniowej zmienna zależna musiała być zmienną ilościową. Jednak w wielu badaniach chcemy oszacować wpływ pewnych zmiennych (niezależnych) na zmienną, która ma charakter jakościowy. W szczególności bardzo ważne są zmienne dwuwartościowe (binarne), np. wystąpienie choroby czy zgonu. W tej sytuacji model regresji liniowej jest nieprzydatny, natomiast możemy wykorzystać model regresji logistycznej. W modelu tym szacujemy prawdopodobieństwo wystąpienia interesującego nas zjawiska, nie zaś samą wartość zmiennej zależnej. Wyniki regresji logistycznej najczęściej wykorzystywane są do oszacowania ilorazu szans (ISz; odds ratio - OR) wystąpienia punktu końcowego w zależności od odpowiedniego poziomu zmiennej niezależnej (ekspozycji), przy czym w oparciu o obliczone współczynniki regresji (bi) iloraz szans dla zmiennej o numerze i obliczamy jako:

W przypadku gdy obliczamy ISz dla zmiennej dwuwartościowej, dla której kategoria "eksponowany" oznaczona została jako "1", natomiast nieeksponowany - jako "0", obliczona wartość ISz oznacza, ile razy ekspozycja zwiększa szansę wystąpienia punktu końcowego w porównaniu z grupą nieeksponowaną. Pamiętać należy, że:

- ISz = 1 oznacza brak zależności pomiędzy ekspozycją a punktem końcowym,

- ISz > 1 oznacza, że badana zmienna (ekspozycja) jest czynnikiem ryzyka wystąpienia punktu końcowego,

- ISz < 1 oznacza, że badana zmienna (ekspozycja) jest czynnikiem protekcyjnym (ochronnym) przed wystąpieniem punktu końcowego.

W przypadku gdy zmienna niezależna jest zmienną jakościową o więcej niż dwóch kategoriach, należy wybrać jedną z kategorii jako referencyjną (grupa nieeksponowana) - względem tej kategorii obliczane będą wszystkie ilorazy szans. Natomiast jeżeli zmienna niezależna jest zmienną ilościową, to otrzymane ISz = exp {b} interpretujemy jako iloraz szans związany ze zmianą wartości zmiennej niezależnej o jedną jednostkę. Jak we wszystkich modelach wieloczynnikowych, tutaj również obowiązuje zasada, że jeżeli w modelu mamy więcej niż jedną zmienną niezależną, to odpowiednie współczynniki interpretujemy jako wpływ "naszej" zmiennej na zmienną zależną przy stałym poziomie wszystkich pozostałych zmiennych niezależnych.

Zobaczmy na przykładzie (tab. 1.9), jak interpretujemy wyniki regresji logistycznej. Wykorzystamy tu ponownie przykład dotyczący zakażeń pacjentów starszych o etiologii Staphylococcus aureus, jednak tym razem jako zmienną zależną przyjmiemy, że było to zakażenie MRSA. Jako zmienne niezależne (predyktory) wykorzystamy wiek, płeć, miejsce, w którym leczono zakażenie, oraz lokalizację zakażenia (skóra vs. inne).

Tabela 1.9.Przykład regresji logistycznej - zmienna zależna: zakażenie MRSA

Zmienna niezależna

ISz

Wartość p

95%PU

Wiek (lata)

1,06

0,025

1,01-1,10

Płeć (M vs. K)

0,72

0,376

0,36-1,47

Miejsce leczenia:

Ambulatorium

Inny oddział

OIT

1,00 (ref.)

2,82

4,78

-

0,045

0,027

-

1,03-7,74

1,20-19,06

Zakażenie skóry (Tak vs. Nie)

0,33

0,002

0,16-0,67

Pseudo-R2 = 0,096; LR Chi2(5) = 21,87; p = 0,001

Na podstawie uzyskanych wyników możemy powiedzieć, że zakażenie MRSA było istotnie zależne od wieku, miejsca oraz lokalizacji zakażenia. O istotności wyników wnioskujemy na podstawie wartości prawdopodobieństwa testowego p (< 0,05), jak również przedziałów ufności: jeżeli przedział ufności nie obejmuje "1", to możemy wnioskować, że otrzymany wynik jest statystycznie istotny. Jednocześnie szerokość przedziału ufności wskazuje na precyzję oszacowania. Interpretując odpowiednie ilorazy szans, otrzymujemy następujące rezulataty: jeżeli porównamy dwie osoby (w wieku 60+), z których jedna jest starsza od drugiej o rok, to ta starsza ma ryzyko zakażenia MRSA większe o 6% (= 1,06 - 1). Analizując miejsce pochodzenia badanych szczepów, zaobserwowano, że w przypadku hospitalizacji na OIT ryzyko zakażenia MRSA (vs. MSSA) jest 4,78 razy wyższe w porównaniu z pacjentami ambulatoryjnymi (pozaszpitalnymi), natomiast na innych oddziałach szpitalnych (nie OIT) do zakażeń MRSA dochodzi 2,82 razy częściej niż u pacjentów ambulatoryjnych. Obie te wartości są statystycznie istotne, jednak na podstawie szerokości odpowiednich przedziałów ufności można stwierdzić, że określenie rzeczywistej wartości ISz jest mało precyzyjne (bardzo szerokie przedziały ufności). Wartość p zamieszczona pod tabelą mówi, że model ten (wszystkie zmienne niezależne) tłumaczą w sposób statystycznie istotny 9,6% zmienności prawdopodobieństwa wystąpienia zakażenia MRSA.

Analiza przeżycia

Czasami, zwłaszcza gdy badania prowadzone są prospektywnie, dla badacza ważne jest nie tylko to, czy wystąpił punkt końcowy, lecz także - kiedy. Na przykład, jeżeli badamy przeżycia pacjentów po zawale serca, oczekujemy, że najwyższe współczynniki zgonów zaobserwujemy w pierwszych dniach, a nawet godzinach po wystąpieniu zawału, natomiast wraz z upływem czasu ryzyko zgonu będzie niższe. Dodatkowo, w badaniach prospektywnych często mamy do czynienia z tzw. utratą kohorty, czyli brakiem informacji na temat badanych osób od pewnego momentu, czy to z powodu rezygnacji z udziału w badaniach, czy też "odpadnięcia" z badań z powodu pewnych nieprzewidzianych okoliczności. Podstawowe w tej sytuacji wydaje się pytanie, czy osoby, które nie ukończyły badania (obserwacji), powinniśmy z niego wykluczyć - przecież dysponujemy pewnymi informacjami o nich (wiemy, że przez jakiś czas nie wystąpił u tych osób punkt końcowy). Oba te problemy pozwala nam rozwiązać zastosowanie metod statystycznych zwanych analizą przeżycia. Nazwa może być myląca, gdyż metody te wykorzystujemy nie tylko wówczas, gdy zmienną zależną jest zgon, ale również w sytuacji dowolnej innej zmiennej dwuwartościowej, dla której chcemy oszacować ryzyko jej wystąpienia.

Aby móc zastosować metody analizy przeżycia, oprócz informacji, czy wystąpił lub nie wystąpił punkt końcowy, musimy znać dla każdej osoby włączonej do badania czas jej pozostawania pod obserwacją. Czas pozostawania pod obserwacją (follow-up) obliczany jest jako różnica pomiędzy datą jej zakończenia (niezależnie od powodu: wystąpienie punktu końcowego, rezygnacja z badań lub zakończenie okresu zaplanowanej obserwacji) a datą włączenia pacjenta do badania. Ważną informacją, którą również musimy dysponować, jest to, czy obserwacja danego pacjenta zakończyła się interesującym nas punktem końcowym (zwanym sukcesem niezależnie od tego, czy jest to zgon, czy wyzdrowienie), czy też nie (są to tzw. obserwacje obcięte, czyli te, dla których nie wystąpił punkt końcowy bądź to z powodu zakończenia okresu obserwacji, bądź "wypadnięcia" z badań).

W analizie przeżycia wykorzystywana jest tzw. funkcja przeżycia - jej przedstawienie graficzne stanowi krzywa przeżycia (patrz też podrozdz. "Podstawowe miary rozpowszechnienia chorób i zgonów"), określająca prawdopodobieństwo, że badany przeżyje dłużej niż pewien określony czas t. Najczęściej wykorzystywane są krzywe przeżycia Kaplana-Meiera. Mogą być one stosowane do porównania prawdopodobieństwa przeżycia w różnych grupach (np. leczeni metodą A oraz B). Przykładowe krzywe przeżycia zostały przedstawione na rycinie 1.5.

Rycina 1.5.Porównanie krzywych Kaplana-Meiera.

Oprócz wykreślenia funkcji przeżycia możemy dokonać ich porównania za pomocą odpowiednich testów statystycznych, np. testu log-rank. W teście tym hipoteza zerowa mówi o braku różnic pomiędzy analizowanymi krzywymi w całym okresie obserwacji (nie zaś w pojedynczym punkcie czasu).

Porównanie krzywych przeżycia Kaplana-Meiera możliwe jest tylko dla zmiennych niezależnych jakościowych. W przypadku gdy zmienna niezależna (ekspozycja) jest zmienną ilościową, do określenia zależności musimy wykorzystać inne modele. Najczęściej sięga się wówczas po model proporcjonalnego hazardu Coxa. Podobnie jak w regresji logistycznej, w tym przypadku nie interpretujemy bezpośrednio odpowiednich współczynników b szacowanych w modelu. Tutaj posługujemy się tzw. hazardem względnym (hazard ratio - HR), czyli ilorazem hazardu wystąpienia zdarzenia w grupie eksponowanej oraz hazardu w grupie nieeksponowanej.

Model proporcjonalnego hazardu Coxa zakłada, że iloraz funkcji hazardu pozostaje stały w dowolnym punkcie w czasie (założenie proporcjonalności hazardu). Otrzymana wartość jest zatem niezależna od czasu.

Przykładowe wyniki regresji Coxa zostały przedstawione w tabeli 1.10. Wykorzystano tutaj dane z wcześniejszego przykładu dotyczące zgonu podczas hospitalizacji wśród pacjentów w wieku 60+, u których wystąpiło zakażenie o etiologii Staphylococcus aureus. Dla każdego pacjenta znany jest czas obserwacji (w dniach). Jako punkt końcowy uznawano zgon (obserwacje kompletne), wypisanie pacjenta ze szpitala (obserwacje ucięte) oraz datę przeniesienia go do innej placówki bez możliwości uzyskania informacji na temat jego statusu (obserwacje ucięte).

Tabela 1.10.Przykład regresja Coxa - zmienna zależna: zgon pacjentów hospitalizowanych z powodu zakażeń szpitalnych

Zmienne niezależne

HR

p

95%PU

Wiek (lata)

0,98

0,439

0,92-1,04

Płeć (M vs. K)

1,05

0,919

0,39-2,80

Miejsce leczenia zakażenia

OIT

Inny oddział szpitalny

9,45

1,00 (ref.)

< 0,001

-

3,50-25,51

-

Zakażenie MRSA (tak vs. nie)

8,23

< 0,001

3,11-21,77

LR Chi2(4) = 32,36; p < 0,001

Interpretacja tych wyników jest analogiczna do interpretacji wyników regresji logistycznej. Dane wskazują, że ryzyko zgonu nie było zależne od płci i wieku pacjentów. Natomiast oddział, w którym leczono zakażenie, oraz fakt zakażenia MRSA były istotnymi predyktorami zgonu - jeżeli do zakażenia doszło na OIT, to pacjent miał 9,45 razy wyższe ryzyko zgonu w porównaniu z innymi oddziałami, natomiast jeżeli mieliśmy do czynienia z zakażeniem MRSA, to ryzyko było 8,23 razy wyższe w porównaniu z zakażeniami MSSA. W przypadku interpretacji tych zależności warto zaznaczyć, że obserwowana zależność statystyczna niekoniecznie musi być przyczynowo-skutkowa. Może ją wytłumaczyć np. specyfiką oddziału - na OIT hospitalizowani są pacjenci wymagający bardzo poważnych interwencji medycznych, w znacząco gorszym stanie zdrowia niż na innych oddziałach.

Trafność diagnostyczna

Wykorzystując w badaniach testy diagnostyczne, należy ocenić ich jakość mierzoną rzetelnością (powtarzalnością) i trafnością. Rzetelność testu definiowana jest jako jego zdolność do wskazania dokładnie takiego samego wyniku przy kilkukrotnym powtórzeniu tego testu w niezmienionych warunkach (niezależnie od tego, czy otrzymany wynik jest prawdziwy, czy też nie). Natomiast określenie trafności testu diagnostycznego możliwe jest poprzez porównanie oceny dokonanej za pomocą tego testu z oceną uzyskaną za pomocą innego pomiaru, będącego "złotym standardem" w diagnostyce badanego problemu.

Trafność testów opisujemy za pomocą kilku różnych parametrów. W praktyce klinicznej najczęściej wykorzystywane są: czułość i swoistość (specyficzność) testu.

Czułość testu oznacza zdolność testu do wykrycia choroby u osób rzeczywiście chorych (ocena za pomocą "złotego standardu"). Natomiast swoistość testu definiowana jest jako jego zdolność do wskazania wyników ujemnych w grupie osób zdrowych. Porównanie wyników testu diagnostycznego (dodatnich i ujemnych) ze stanem rzeczywistym można przedstawić w formie tabelarycznej.

Jako przykład niech posłuży badanie trafności diagnostycznej tzw. szybkich testów służących do wykrycia zakażenia wirusem HIV (tab. 1.11). Badanie czułości i swoistości przeprowadzono w grupie 460 osób zakażonych wirusem HIV oraz 658 niezakażonych.

Tabela 1.11.Badanie trafności diagnostycznej szybkiego testu VIKIA? HIV1/2*

Wynik testu

Stan rzeczywisty

Zakażony

Niezakażony

Pozytywny

PD = 457

FD = 1

Negatywny

FU = 3

PU = 657

Ogółem

460

658

PD - wyniki prawdziwie dodatnie; FD - wyniki fałszywie dodatnie; FU - wyniki fałszywie ujemne; PU - wyniki prawdziwie ujemne.

* Opracowane na podstawie: WHO, HIV Assays: Laboratory performance and other operational characteristics rapid diagnostic tests (Combined detection of HIV-1/2 antibodies and discriminatory detection of HIV-1 and HIV-2 antibodies. Report 18, 2015), dostępne na stronie: http://www.who.int/diagnostics_laboratory/publications/evaluations/en.

A zatem, test ten daje wyniki dodatnie u 99,3% osób zakażonych i jednocześnie wyniki ujemne u 99,8% osób niezakażonych. Czułość i swoistość charakteryzują test diagnostyczny, a ich wartości nie zależą od częstości badanego problemu w populacji. Wartości te są szczególnie ważne w odniesieniu do określania jakości testów skriningowych (przesiewowych). Warto zauważyć, że charakterystyki te w pewnym sensie są przeciwstawne - jeżeli uda się podwyższyć czułość testu (np. w przypadku testów ilościowych przesuwając punkt odcięcia w kierunku wartości charakterystycznych dla osób zdrowych), jednocześnie obniżymy wartość swoistości i na odwrót, obniżając czułość, uzyskamy wyższą wartość swoistości dla testu.

Jednak w praktyce klinicznej, wykorzystując wyniki badań diagnostycznych, chcielibyśmy znać prawdopodobieństwo, z jakim pozytywne wyniki testu wskazują na osoby rzeczywiście chore, oraz prawdopodobieństwo, z jakim wynik ujemny testu oznacza, że pacjent jest rzeczywiście zdrowy. Wartości te nazywane są wartościami predyktywnymi (predykcyjnymi), odpowiednio: dodatnią (WPD) oraz ujemną (WPU).

Przykładowo, w problemie opisanym powyżej:

Oznacza to, że w przypadku zastosowania analizowanego testu 99,8% osób, u których wynik okazał się dodatni, rzeczywiście było zakażonych wirusem HIV. Natomiast w grupie osób z ujemnymi wynikami testu 99,5% w rzeczywistości jest zdrowych. Jednocześnie 0,5% z nich pomimo ujemnego wyniku testu jest zakażonych wirusem HIV (wyniki fałszywie ujemne).

W przeciwieństwie do czułości i swoistości wartości predyktywne zależne są od częstości choroby (badanego zjawiska) w populacji. W naszym przykładzie chorobowość zakażenia w badanej populacji była bardzo wysoka (41,1%), tak więc wartości predyktywne również były bardzo wysokie. Jednak, aby móc te wyniki wykorzystać w populacji, w której udział osób zakażonych jest inny, należy każdorazowo obliczyć dla niej wartości predyktywne. W tym celu można posłużyć się wzorami:

Korzystając z tych wzorów, możemy wyliczyć wartości predyktywne dla dowolnej populacji o znanej częstości występowania zakażenia HIV (tab. 1.12).

Z zaprezentowanych w tabeli wyników można wywnioskować, że w populacjach o niskiej częstości występowania badanego zjawiska wartość predyktywna dodatnia jest stosunkowo niska, co wynika z relatywnie dużej liczby wyników fałszywie dodatnich. W sytuacji takiej konieczne jest zatem przeprowadzenie dodatkowego testu (innego niż test pierwszego wyboru). Procedura ta polega na przeprowadzeniu dwóch testów w ten sposób, że drugi z nich wykonywany jest wyłącznie u osób, u których pierwszy dał wynik pozytywny. Jako wynik dodatni w całej procedurze traktowany jest wynik dodatni w obydwu przeprowadzonych testach, a jako ujemny - wynik ujemny w którymkolwiek z nich. Stosując procedurę testowania sekwencyjnego, należy pamiętać, aby test zastosowany jako pierwszy miał jak najwyższą czułość, natomiast test przeprowadzony w drugiej kolejności charakteryzował się jak najwyższą swoistością.

Tabela 1.12.Wartości predyktywne oszacowane dla populacji o znanej częstości zakażenia (czułość testu: 99,3%; swoistość: 99,8%)

Chorobowość

WPD

WPU

0,1%

33,2%

100,0%

1,0%

83,4%

100,0%

5,0%

96,3%

100%

10,0%

98,2%

99,9%

2.2. Zakażenia wirusowe

Marta Wróblewska

Zakażenia wirusowe stanowią ważną grupę infekcji u hospitalizowanych pacjentów ze względu na łatwość szerzenia się z osoby na osobę (np. wirusy oddechowe, wirusy wywołujące biegunki), reaktywację latentnych dotąd wirusów u osób z zaburzeniami odporności (zwłaszcza typu komórkowego) oraz możliwość przeniesienia zakażenia przez krew. W warunkach opieki zdrowotnej wirusy najczęściej szerzą się drogą bezpośredniego lub pośredniego kontaktu, a także drogą oddechową bądź pokarmową (fekalno-oralną). Należy podkreślić, że niektóre wirusy mogą szerzyć się różnymi drogami: np. oddechowe mogą zostać przeniesione na inne osoby przez skażone ręce, a wirusy klasyfikowane jako rozprzestrzeniające się drogą fekalno-oralną, np. wirus zapalenia wątroby typu A (hepatitis A virus - HAV) lub typu E (hepatitis E virus - HEV), mogą wywołać zakażenie biorcy transfuzji krwi.

Wirusy oddechowe

Dużą grupę wirusów wywołujących zakażenia szpitalne (związane z opieką zdrowotną) stanowią wirusy oddechowe. Szczególną rolę odgrywają w sezonie grypowym (październik-marzec) wirusy grypy, gdyż te infekcje szerzą się nie tylko w relacji pacjent-personel medyczny, lecz także pacjent-pacjent lub pacjent-osoba odwiedzająca. W niektórych dziedzinach medycyny ryzyko infekcji jest szczególnie duże (okulistyka, laryngologia, stomatologia) ze względu na bliski kontakt "twarzą w twarz" pacjenta i lekarza.

Klinicznie wirusy oddechowe najczęściej wywołują objawy infekcji górnych dróg oddechowych, lecz u niektórych pacjentów może rozwinąć się wirusowe zapalenie płuc o charakterze śródmiąższowym. W diagnostyce laboratoryjnej niezbędne bywa różnicowanie tych przypadków z tzw. atypowym zapaleniem płuc wywołanym przez bakterie Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae lub Legionella pneumophila.

Pojęcie "wirusy oddechowe" stanowi klasyfikację kliniczną, opartą na objawach chorobowych wywoływanych przez te wirusy i/lub na drodze ich szerzenia się. Należą tu więc wirusy sklasyfikowane w różnych rodzinach (tab. 2.2).

Pod względem liczby zakażeń górnych dróg oddechowych w populacji dominującą rolę odgrywają rinowirusy. Ostatnio pojawiają się doniesienia, że mogą one powodować także pozaszpitalne zapalenia płuc, jednak ich rola w etiologii zakażeń szpitalnych jest trudna do oceny.

Wirusy grypy obecnie sklasyfikowane są jako trzy rodzaje - A, B i C. Znaczenie w epidemiologii mają tylko A i B, gdyż mogą one wywoływać duże epidemie (a gatunek A - także pandemie), podczas gdy C powoduje jedynie sporadyczne, łagodnie przebiegające zakażenia. Co roku na świecie notuje się od 330 mln do 1,5 mld przypadków zachorowań na grypę i około 1 mln zgonów. W aspekcie kontroli zakażeń szpitalnych należy podkreślić, że u osób starszych znacznie wzrasta ryzyko śmierci z powodu grypy (< 49. r.ż. - ok. 0,5/100 tys., > 50. r.ż. - 7,5/100 tys., > 65. r.ż. - 98,3/100 tys.). Może to mieć szczególne znaczenie wśród hospitalizowanych pacjentów, dodatkowo obarczonych innymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroby serca lub płuc, bądź inne schorzenia (np. nerek, wątroby, metaboliczne, hematologiczne, neurologiczne). Ryzyko powikłań i zgonu jest szczególnie duże u osób z niedoborami odporności, toteż ważne jest poszerzenie zasobu leków przeciw wirusom grypy o nowo zarejestrowany preparat - peramiwir, dostępny w postaci parenteralnej, do leczenia ciężkich postaci zakażenia.

Wśród paramyksowirusów szczególne znaczenie w etiologii zakażeń szpitalnych odgrywa syncytialny wirus oddechowy (respiratory syncytial virus - RSV), który może szerzyć się przede wszystkim na oddziałach pediatrycznych, gdzie przebywają niemowlęta w wieku od 6 tygodni do 6 miesięcy. Ostatnio podkreśla się jednak, że ten wirus powoduje zakażenia szpitalne u osób z zaburzeniami odporności, np. biorców przeszczepów, a także u starszych hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc (2-9%). Inne paramyksowirusy odgrywają rolę raczej w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego.

Koronawirusy to kolejna grupa wirusów wywołujących zakażenia dróg oddechowych. Oprócz znanych od dawna wirusów HCoV-229E i HCoV-OC43, powodujących co 2-4 lata epidemie infekcji górnych lub dolnych dróg oddechowych (nawet 10-30%), odkryto kolejnych przedstawicieli tej rodziny - wirus SARS (severe acute respiratory syndrome coronavirus - SARS-CoV), HCoV-NL63, HCoV-HKU1 oraz - od 2012 r. - wirus MERS (Middle-East respiratory syndrome coronavirus - MERS-CoV). W epidemii SARS w 2003 r. zanotowano na całym świecie ponad 8 tys. przypadków zachorowań i blisko 800 zgonów (śmiertelność około 10%). Epidemia zachorowań wywołanych przez wirus MERS objęła już ponad 1,6 tys. przypadków w 26 krajach (styczeń 2016 r.) na różnych kontynentach. Ocenia się, że wirus ten jest mniej zakaźny niż wirus SARS. Jednak śmiertelność pacjentów jest ponad trzy razy wyższa (około 36%). W przypadku obu tych wirusów podkreśla się znaczną liczbę zakażeń szpitalnych (w tym zgony) - hospitalizowanych pacjentów, personelu medycznego i osób odwiedzających, szczególnie z przewlekłymi chorobami.

Adenowirusy (tab. 2.3) najczęściej są czynnikami etiologicznymi pozaszpitalnych zakażeń w obrębie głowy, szyi i klatki piersiowej. Należy zwrócić uwagę na fakt, że zapalenia płuc o tej etiologii są notowane szczególnie często wśród młodych osób dorosłych. Zakażenia szpitalne wywoływane przez adenowirusy mogą dotyczyć pacjentów okulistycznych (ambulatoryjnych i hospitalizowanych) w przypadku nieprzestrzegania zasad kontroli zakażeń szpitalnych, szczególnie w okresach epidemii zapalenia spojówek i rogówki o tej etiologii.

Herpeswirusy wywołują często objawy ze strony różnych narządów i układów. Ich wspólną cechą jest szerzenie się drogą oddechową i wywoływanie zakażeń latentnych. W warunkach osłabienia odporności pacjenta herpeswirusy mogą ulec reaktywacji, stanowiąc grupę zakażeń oportunistycznych u osób hospitalizowanych. Szczególnie ważnym przedstawicielem tej rodziny jest wirus cytomegalii (cytomegalovirus - CMV), który w warunkach szpitalnych może być przeniesiony przez transfuzję krwi, kontakt z różnymi płynami ustrojowymi, a także przez przeszczepiony narząd (np. nerkę). Zapalenie płuc o tej etiologii stwierdza się u pacjentów z głębokimi zaburzeniami odporności, takimi jak biorcy komórek krwiotwórczych (10-30% pacjentów) oraz biorcy narządów unaczynionych (nerka: < 1% pacjentów, wątroba: 9%, płuca: 15-55%). U pacjentów z immunosupresją notuje się też zapalenia płuc wywołane przez wirus ospy wietrznej (VZV) oraz wirus opryszczki zwykłej 1 (HSV-1). W opiece nad tymi pacjentami ważna jest diagnostyka molekularna, umożliwiająca wczesne wdrożenie swoistego leczenia przeciwwirusowego. Profilaktyka przeciwwirusowa z zastosowaniem acyklowiru u biorców komórek krwiotwórczych zmniejsza częstość zapalenia płuc o etiologii HSV-1 z 70-80% bez profilaktyki do 5% z profilaktyką.

Tabela 2.2.Klasyfikacja oddechowych wirusów RNA

Rodzina

Rodzaj

Wirus

Orthomyxoviridae

Influenzavirus A

Wirus grypy A

Influenzavirus B

Wirus grypy B

Influenzavirus C

Wirus grypy C

Paramyxoviridae

Morbillivirus

Wirus odry

Respirovirus

Ludzki wirus parainfluenzy 1 (hPIV-1)

Ludzki wirus parainfluenzy 3 (hPIV-3)

Rubulavirus

Ludzki wirus parainfluenzy 2 (hPIV-2)

Ludzki wirus parainfluenzy 4 (hPIV-4)

Wirus świnki (nagminnego zapalenia przyusznic)

Wirus Menangle

Pneumovirus

Ludzki syncytialny wirus oddechowy (human respiratory syncytial virus - RSV)

Metapneumovirus

Ludzki metapneumowirus

Henipavirus

Wirus Hendra

Wirus Nipah

Coronaviridae

Alphacoronavirus

HCoV-229E

HCoV-NL63

Betacoronavirus

HCoV-OC43

HCoV-HKU1

SARS-CoV

MERS-CoV

Picornaviridae

Enterovirus

Rinowirus-A, -B, -C

Togaviridae

Rubivirus

Wirus różyczki

Tabela 2.3.Klasyfikacja oddechowych wirusów DNA

Rodzina

Podrodzina

Rodzaj

Wirus

Herpesviridae

Alphaherpesvirinae

Simplexvirus

Wirus opryszczki zwykłej 1 (HSV-1, HHV-1)

Wirus opryszczki zwykłej 2

(HSV-2, HHV-2)

Varicellovirus

Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV, HHV-1)

Betaherpesvirinae

Cytomegalovirus

Wirus cytomegalii (CMV, HHV-5)

Roseolovirus

Ludzki herpeswirus 6A (HHV-6A)

Ludzki herpeswirus 6B (HHV-6B)

Ludzki herpeswirus 7 (HHV-7)

Gammaherpesvirinae

Lymphocryptovirus

Wirus Epsteina-Barr (EBV, HHV-4)

Rhadinovirus

Ludzki herpeswirus 8 (HHV-8)*

Adenoviridae

-

Mastadenovirus

Ludzki adenowirus A-G

Parvoviridae

Parvovirinae

Bocaparvovirus

Ludzki bokawirus 1-4 (HBoV1-4)

Dependoparvovirus

Wirusy związane z adenowirusami 1-5 (AAV1-5)

Erythroparvovirus

Parwowirus B19

* Możliwość zakażenia przez ślinę.

Wirusy przenoszone przez krew

Kontakt z krwią i innymi potencjalnie zakaźnymi płynami ustrojowymi stanowi szczególne zagrożenie w placówkach ochrony zdrowia - zarówno dla pacjentów, jak i personelu medycznego - zakażeniem wywołanym przez wirusy przenoszone drogą krwi. Należą do nich wirusy zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus - HBV), C (hepatitis C virus - HCV) i D (hepatitis D virus - HDV) oraz wirusy HIV (human immunodeficiency virus) typu 1 i 2 (tab. 2.4).

Wirusy zapalenia wątroby należą taksonomicznie do różnych rodzin. Wśród nich największe ryzyko zakażenia szpitalnego związane jest z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), ze względu na dużą liczbę wirionów we krwi obwodowej. Ryzyko infekcji tym wirusem po ekspozycji parenteralnej wynosi 20-40%, w porównaniu z 3-10% w przypadku ekspozycji na HCV i 0,3-0,6% wskutek narażenia na kontakt z krwią zawierającą HIV. Zakaźność chorego zakażonego HBV dla innych osób zależy od jego statusu - pacjent, którego krew zawiera zarówno antygen HBs, jak i HBe, jest dużo bardziej zakaźny niż osoba tylko HBsAg(+). Należy podkreślić, że wirusy niewymienione w tej grupie -WZW typu A (HAV) i WZW typu E (HEV) - zwykle szerzą się drogą fekalno-oralną, jednak coraz częściej pojawiają się doniesienia o zakażeniach szpitalnych tymi wirusami przez transfuzję krwi.

Należy podkreślić, że wirusy HIV są stosunkowo mało zakaźne (do zakażenia dochodzi zwykle po kontakcie z dość dużą objętością krwi - 0,1 ml), jednak zależy to także od stanu pacjenta. Wspomniana wyżej częstość 0,3-0,6% po ekspozycji na krew zawierającą wirus HIV dotyczy pacjenta bezobjawowego. W przypadku ekspozycji na krew osoby chorej na AIDS ryzyko zakażenia pracownika medycznego wzrasta aż do 10-15%.

Wirusy przenoszone przez krew można też podzielić zależnie od frakcji krwi, w której występują, i liczby wirionów w mililitrze krwi obwodowej. Drogą parenteralną zwykle szerzą się wirusy, które w dużej ilości występują w osoczu krwi: HBV, HCV, HDV, GBV-C (HGV), HIV-1, HIV-2 oraz HTLV-1 i HTLV-2. Do tej kategorii należy też wirus gorączki Zachodniego Nilu (West Nile virus - WNV), który nie został jeszcze opisany w Polsce, ale w USA liczba przypadków przekracza kilka tysięcy na rok; w tym notuje się też zakażenia szpitalne. Pojawiły się infekcje WNV wskutek transfuzji krwi, u biorców przeszczepów, a także drogą wertykalną.

Drugą kategorię stanowią wirusy zakażające leukocyty krwi obwodowej, więc istnieje ryzyko zakażeń szpitalnych tymi wirusami wskutek transfuzji pełnej krwi. Do tej grupy należą herpeswirusy (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7 i HHV-8), gdyż rutynowo nie bada się krwi do przetoczenia w kierunku ich obecności.

Wirusy, które wywołują krótkotrwałą wiremię (np. parwowirus B19), też mogą szerzyć się w warunkach szpitalnych poprzez transfuzję krwi, lecz te przypadki są rzadko notowane. Wirus MERS wykryto we krwi, lecz nieznana jest możliwość jego przeżycia w produktach krwiopochodnych i nie zanotowano przypadków zakażenia tym wirusem poprzez transfuzję krwi.

Tabela 2.4.Klasyfikacja wirusów przenoszonych przez krew

Rodzina

Podrodzina

Rodzaj

Wirus

Hepadnaviridae

-

Orthohepadnavirus

Wirus WZW typu B (HBV)

Flaviviridae

-

Hepacivirus

Wirus WZW typu C (HCV)

Pegivirus

Ludzki pegiwirus (HPgV); poprzednio wirus WZW typu G (GBV-C, HGV)

-

Ludzki hepegiwirus 1 (HHpgV-1)

-

-

Deltavirus

Wirus WZW typu D (HDV)

Retroviridae

Orthoretrovirinae

Lentivirus

HIV-1, -2

Deltaretrovirus

HTLV-1, -2, -3, -4

Nowe zagrożenia

Niewątpliwie ogromnym zagrożeniem na skalę międzynarodową stał się wirus Ebola z rodziny Filoviridae. Aktualnie trwająca 2 lata 25. epidemia wywołana przez ten wirus ulega wygaszeniu, jednak osiągnęła ona niespotykaną dotąd skalę. Poprzednie epidemie obejmowały od kilku do kilkuset przypadków choroby wywołanej przez ten wirus (Ebola virus disease - EVD), podczas gdy obecnie (styczeń 2016 r.) liczba ta przekroczyła 28,6 tys. (w tym ponad 11 tys. zgonów). Szczególnie niepokojący jest bilans zakażeń EVD wśród personelu medycznego - prawie 900. Co więcej, odsetek zgonów jest dużo wyższy wśród pracowników medycznych z EVD (58%) w porównaniu z ogólną populacją pacjentów (40%).

Podkreśla się bardzo ważną rolę przestrzegania procedur nakładania i zdejmowania odzieży ochronnej. Doświadczenia wynikające z analizy tej największej jak dotąd epidemii EVD wskazują na konieczność obserwacji - przez specjalnie przeszkoloną osobę - poprawności założenia, a następnie usuwania przez pracownika po kontakcie z pacjentem potencjalnie skażonych środków ochrony osobistej. Mała dawka zakaźna wirusa (kilka wirionów) sprzyja też szerzeniu się zakażeń wirusem Ebola od pacjenta do pacjenta, np. przez skażony sprzęt lub środowisko szpitalne.

Wirusy wywołujące zakażenia układu pokarmowego zostały omówione w rozdziale "Wybrane zakażenia układu pokarmowego".

We wrześniu 2015 r. opisano nowy wirus - ludzki hepegiwirus (HHpgV-1), który potencjalnie może być przenoszony przez krew i produkty krwiopochodne. Badaniem objęto próbki surowicy pobrane w latach 1974-1980 od pacjentów przed transfuzją krwi i po niej. W dwóch próbkach surowicy krwi pacjentów, którzy otrzymali transfuzję krwi, wykryto materiał genetyczny nieznanego dotąd flawiwirusa, podczas gdy próbki pobrane od tych pacjentów przed przetoczeniem krwi były ujemne. Określenie znaczenia klinicznego tego wirusa i jego potencjalnej roli w zakażeniach szpitalnych wymaga dalszych badań, jednak wiadomo, że może on wywoływać przetrwałą wiremię.

2.1. Zakażenia bakteryjne

Marta Wróblewska

Zakażenia bakteryjne stanowią największą grupę zakażeń szpitalnych. Oprócz tych wywoływanych przez własną, endogenną mikroflorę pacjenta, w szpitalach i innych placówkach ochrony zdrowia mogą bytować różne drobnoustroje powodujące infekcje egzogenne. Znajdują się w środowisku wilgotnym (Gram-ujemne pałeczki niefermentujące), a także na różnych powierzchniach szpitalnych, sprzęcie medycznym i innym wyposażeniu oddziałów, na szpitalnej bieliźnie oraz w powietrzu sal szpitalnych, w wodzie i żywności przeznaczonej dla pacjentów i/lub personelu placówki. W przypadku nieprzestrzegania zasad kontroli zakażeń szpitalnych może dojść do skażenia bakteriami preparatów leczniczych czy roztworów środków dezynfekcyjnych. Czynniki etiologiczne, najczęściej powodujące poszczególne typy infekcji związanych z ochroną zdrowia, przedstawione są w tabeli 2.1.

Na przestrzeni dekad zaobserwowano okresowe zmiany w dominacji określonych rodzajów/gatunków bakterii wywołujących zakażenia szpitalne. Obecnie w Polsce i na świecie największy problem stanowią pałeczki Gram-ujemne, wykazujące różne mechanizmy oporności na antybiotyki (omówione szczegółowo w rozdz. "Oporność bakterii na antybiotyki, mechanizmy jej powstawania i znaczenie kliniczne"). Mimo że w niektórych krajach udało się znacząco zmniejszyć częstość infekcji wywoływanych przez metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus (methicillin-resistant S. aureus - MRSA), w Polsce nadal obserwuje się dużo zakażeń o tej etiologii.

Ziarenkowce Gram-dodatnie

Gronkowce

Gronkowce kolonizują skórę i przedsionek nosa zarówno pacjentów, jak i personelu medycznego oraz innych osób opiekujących się chorym. Gronkowiec złocisty wywołuje wiele chorób, nawet u ludzi ogólnie zdrowych - m.in. schorzenia skóry, przewodu pokarmowego, płuc, kości i układu krążenia. W warunkach szpitalnych szczepy te często nabywają oporność na metycylinę (MRSA), co znacznie zmniejsza możliwości terapeutyczne zakażeń wywołanych przez te izolaty. Jednocześnie wielokrotnie wykazano, że szczepy MRSA, a ostatnio także szczepy S. aureus średniowrażliwe na wankomycynę (vancomycin-intermediate S. aureus - VISA), mogą zachować żywotność na różnych powierzchniach szpitalnych nawet przez wiele tygodni. Może to sprzyjać ich dalszemu szerzeniu się w placówkach ochrony zdrowia. W USA rocznie notuje się ponad 80 tys. ciężkich zakażeń wywołanych przez szczepy MRSA i ponad 11 tys. spowodowanych przez nie zgonów.

Tabela 2.1.Najczęstsze bakteryjne czynniki etiologiczne wybranych form klinicznych zakażeń szpitalnych

Rodzaj

zakażenia szpitalnego

Najczęstsze czynniki etiologiczne

Zakażenia układu moczowego

Pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii

Staphylococcus aureus, CNS, enterokoki

Zakażenia układu oddechowego

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii

Pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae

Zakażenia miejsca operowanego

Staphylococcus aureus, CNS, Streptococcus pyogenes, enterokoki

Pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae

Bakterie bezwzględnie beztlenowe

Zakażenia krwi

Staphylococcus aureus, CNS

Pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae

Zakażenia przewodu pokarmowego

Clostridium difficile

Salmonella spp.

W etiologii zakażeń szpitalnych coraz większą rolę odgrywają gronkowce koagulazo-ujemne (CNS). W sprzyjających warunkach bakterie te mogą przyczyniać się do wielu procesów chorobowych, zwłaszcza u pacjentów hospitalizowanych. Szczególnie ważnym gatunkiem w tej grupie jest gronkowiec skórny (S. epidermidis), charakteryzujący się dużą zdolnością wytwarzania biofilmu, przede wszystkim w obecności ciał obcych (cewniki naczyniowe i moczowe, sztuczne zastawki serca, implanty itp.). Szczepy te również, a nawet częściej niż S. aureus, wykazują oporność na metycylinę (methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci - MRCNS). Analizy epidemiologiczne szczepów S. epidermidis z użyciem m.in. metody MLST (multilocus sequence typing) wskazują, że szczepy szpitalne stanowią grupę odrębną od szczepów pozaszpitalnych.

Paciorkowce

Jednym z kryteriów klasyfikacji paciorkowców jest zdolność do wytwarzania określonego rodzaju hemolizy na agarze z krwią - ?-hemolizy, ?-hemolizy oraz brak hemolizy (tzw. ?-hemoliza). Do grupy paciorkowców ?-hemolizujących należy pneumokok (Streptococcus pneumoniae), lecz mimo dużego potencjału patogennego tego gatunku nie jest on uważany (lub rzadko) za czynnik etiologiczny zakażeń szpitalnych. W przeciwieństwie do tego, inne paciorkowce ?-hemolizujące (tzw. paciorkowce zieleniące - Streptococcus grupy viridans) mogą wywoływać zakażenia szpitalne, np. u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych lub u osób z niedoborami odporności.

Ważną grupą patogenów szpitalnych mogą być paciorkowce ?-hemolizujące, zwłaszcza ropotwórczy S. pyogenes. Gatunek ten - oprócz chorób od dawna przypisywanych temu patogenowi - coraz częściej wywołuje martwicze zapalenie mięśni i powięzi, obejmujące również skórę i tkanki podskórne. To proces chorobowy szybko szerzący się przez ciągłość na sąsiednie tkanki i prowadzący do stanu zagrożenia życia. Z tego względu patogen ten jest szczególnie groźny dla operowanych pacjentów. Opisano szerzenie się zakażeń szpitalnych o wspomnianej etiologii wskutek nosicielstwa S. pyogenes przez pracownika medycznego i przeniesienia tej bakterii (z tragicznym skutkiem) na hospitalizowanych chorych, wskutek nieprzestrzegania zasad kontroli zakażeń szpitalnych. Możliwe jest również przeniesienie S. pyogenes od pacjenta do pracownika ochrony zdrowia.

Streptococcus agalactiae stanowi ważny czynnik etiologiczny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych noworodków. Obecnie zakażenia te występują rzadziej wskutek wprowadzenia badań skriningowych kobiet w ciąży i profilaktycznego podawania ampicyliny w czasie porodu. W literaturze znajdują się jednak doniesienia o przypadkach nabytych w szpitalach zakażeń u noworodków. Ostatnio opisano szerzenie się w szpitalu szczepu S. agalactiae o obniżonej wrażliwości na penicylinę.

Enterokoki

Przez wiele lat enterokoki uważane były wyłącznie za część flory fizjologicznej (mikrobiomu) człowieka, o małej wirulencji. Obecnie wiadomo, że ta grupa bakterii, zwłaszcza Enterococcus faecium, wywołuje zakażenia szpitalne. W USA odnotowuje się rocznie około 66 tys. przypadków zakażeń wywołanych przez enterokoki, w tym 20 tys. szczepami opornymi na wankomycynę (zwłaszcza E. faecium) i 1,3 tys. zgonów.

Ze względu na naturalną oporność tych bakterii na wiele leków przeciwbakteryjnych oraz łatwe nabywanie dodatkowych genów oporności w warunkach szpitalnych, leczenie infekcji jest coraz trudniejsze. Oprócz szczepów HLAR (high-level aminoglycoside-resistance) pojawiły się izolaty oporne na wankomycynę (vancomycin-resistant enterococci - VRE), a także na oksazolidynony (linezolid-resistant enterococci - LRE). Dodatkowym problemem jest częste występowanie kolonizacji przewodu pokarmowego pacjentów, zwłaszcza onkologicznych i hematologicznych, wymagających częstych, powtarzających się hospitalizacji. Obserwacje kliniczne wskazują jednak, że tylko u stosunkowo niewielkiego odsetka tych chorych kolonizacja prowadzi do zakażenia. Należy jednak podkreślić, że wystąpienie takiej infekcji może mieć u ww. pacjentów groźny, a nawet śmiertelny przebieg.

Pałeczki Gram-ujemne

Jak wspomniano wyżej, pałeczki Gram-ujemne stanowią obecnie na świecie duży problem epidemiologiczny. Coraz częściej z materiałów klinicznych pobranych od hospitalizowanych pacjentów izolowane są szczepy wielolekooporne (multidrug-resistant - MDR), a także szczepy oporne na wszystkie lub prawie wszystkie dostępne leki (extensively drug-resistant - XDR). Niestety, szczególnie poważnym problemem w placówkach ochrony zdrowia, z punktu widzenia terapii i kontroli zakażeń szpitalnych, są szczepy pałeczek jelitowych oporne na różne leki, w tym karbapenemy (carbapenemase-producing Enterobacteriaceae - CPE). Fakt ten oraz pojawianie się nowych mechanizmów oporności pałeczek Gram-ujemnych na leki przeciwbakteryjne sprawiają, że rośnie znaczenie programów kontroli zakażeń szpitalnych w placówkach medycznych jako mierników jakości opieki nad pacjentami i bezpieczeństwa hospitalizowanych chorych.

Gram-ujemne pałeczki jelitowe

Gram-ujemne pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae (np. Escherichia coli, bakterie z rodzaju Klebsiella i Proteus) stanowią część mikrobiomu przewodu pokarmowego człowieka, jednak u osób hospitalizowanych mogą kolonizować także skórę i gardło. Bakterie te (szczególnie Klebsiella spp.) szybko nabywają geny oporności na leki przeciwbakteryjne. Na oddziałach szpitalnych mogą występować endemicznie, co sprzyja powstawaniu ognisk epidemicznych zakażeń. W warunkach zaburzenia funkcji układu odpornościowego szczepy MDR tych bakterii mogą kolonizować pacjentów i wywołać ciężkie zakażenia krwi, płuc, miejsca operowanego, a także występować w innych lokalizacjach anatomicznych (jelitowe pałeczki oportunistyczne).

W przeciwieństwie do ww. rodzajów pałeczek jelitowych szczepy Serratia spp. nie stanowią zwykle flory fizjologicznej człowieka, lecz występują w środowisku i kolonizują osoby hospitalizowane. Szczepy S. marcescens wywołują najczęściej infekcje dróg oddechowych, moczowych, ośrodkowego układu nerwowego, oka, zakażenia miejsca operowanego i sepsę. Opisano także infekcje nabyte poprzez przetoczenie skażonych roztworów infuzyjnych. Również pałeczki jelitowe z rodzaju Enterobacter i Citrobacter mogą wywoływać zakażenia szpitalne, głównie u osób poddawanych intensywnej terapii. Wspólną cechą tych pałeczek jest oporność na różne grupy leków przeciwbakteryjnych.

Gram-ujemne pałeczki niefermentujące

Szczególną grupą bakterii oportunistycznych są Gram-ujemne pałeczki niefermentujące, do których zalicza się Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Naturalnym środowiskiem dla nich są woda i miejsca wilgotne. Pałeczki te mogą występować w wielu lokalizacjach na oddziale szpitalnym (jak np. umywalki, butle ssaków, rury obwodu oddechowego do respiratora, nieprawidłowo przechowywane baseny i kaczki itp.). W warunkach szpitalnych szczepy te mogą kolonizować przewód pokarmowy osób hospitalizowanych. Pałeczki niefermentujące są często związane z etiologią szpitalnego zapalenia płuc (> 16%), szczególnie u chorych poddawanych terapii respiratorem, a także zakażeń ran - oparzeniowych, odleżynowych i pooperacyjnych oraz sepsy.

Ostatnio zwraca się uwagę na inne bakterie z tej grupy, które mogą wywołać zakażenia układu oddechowego u hospitalizowanych pacjentów - Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Sphingomonas paucimobilis oraz Achromobacter xylosoxidans, a także Alcaligenes faecalis, Chryseobacterium indologenes i Ralstonia pickettii. Pałeczki niefermentujące są w stanie powodować skażenie stosowanych w lecznictwie roztworów, np. soli fizjologicznej, które zawsze powinny być jałowe.

Gram-ujemne pałeczki niefermentujące są naturalnie oporne na różne leki przeciwbakteryjne, a w warunkach szpitalnych z łatwością zyskują geny oporności na kolejne grupy leków. Obecnie duży problem stanowi oporność tych bakterii na karbapenemy. Alarmującym faktem jest pojawienie się (także w polskich szpitalach) szczepów P. aeruginosa oraz A. baumannii wrażliwych tylko na kolistynę.

Inne pałeczki Gram-ujemne

W etiologii zakażeń szpitalnych niezmiernie ważną rolę odgrywa Legionella pneumophila (zwłaszcza serogrupa 1), a także inne gatunki sklasyfikowane w tym rodzaju. Bakterie te mogą bytować w instalacji wodnej szpitala, powodując zagrożenie dla pacjentów (prysznic, klimatyzacja). U ogólnie zdrowych osób wskutek inhalacji aerozolu zawierającego tę bakterię mogą pojawić się objawy grypopodobne (gorączka Pontiac). U chorych z zaburzeniami odporności L. pneumophila może wywołać zapalenie płuc (tzw. choroba legionistów), nawet z zejściem śmiertelnym. Uważa się, że liczba przypadków zapalenia płuc o opisanej tu etiologii jest niedoszacowana, m.in. ze względu na trudności w diagnostyce tych zakażeń.

Na przełomie 2006 i 2007 r. w Polsce zanotowano ognisko legionelozy na oddziale okulistycznym u czterech pacjentów (trzy z tych osób zmarły). Wkrótce potem ukazało się rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 29 marca 2007 r. (z późniejszymi zmianami) w sprawie jakości wody przeznaczonej do spożycia przez ludzi, w tym w zakładach opieki zdrowotnej zamkniętej. Zgodnie z tym dokumentem konieczne jest kontrolowanie mikrobiologicznej jakości wody w szpitalach i innych zakładach opieki zdrowotnej, także pod kątem obecności bakterii z rodzaju Legionella.

Pałeczki Gram-dodatnie

Prątek gruźlicy

Ważnym i ciągle niedocenianym czynnikiem etiologicznym zakażeń szpitalnych jest prątek gruźlicy, a także inne prątki wywołujące tę chorobę (kompleks Mycobacterium tuberculosis). Szacuje się, że bakteria ta zakaża 1/3 populacji naszego kraju, jednak tylko u niektórych osób wywołuje czynną gruźlicę. W USA rocznie diagnozowanych jest > 10,5 tys. przypadków gruźlicy, w tym > 1 tys. wywołanych przez szczepy M. tuberculosis oporne na leki przeciwprątkowe. Wskaźnik zachorowań na gruźlicę w Polsce wynosi około 19,6/100 tys. populacji (2013 r.). Na świecie występują szczepy MDR, XDR i TDR (totally drug-resistant) prątka gruźlicy.

Prątek gruźlicy jest typową bakterią oportunistyczną, zagrażającą pacjentom z chorobami powodującymi osłabienie układu odpornościowego. Dużą grupę stanowią osoby zakażone HIV z zaburzeniami odporności (nieprzyjmujące leków przeciwretrowirusowych lub w przypadku braku skuteczności stosowanej terapii). Prątek gruźlicy może ulec reaktywacji także u hospitalizowanych pacjentów z chorobami nowotworowymi lub innymi stanami upośledzenia odporności. Należy zwrócić uwagę na fakt, że chorzy ci mogą stanowić źródło zakażenia dla innych pacjentów i personelu medycznego, a metody zapobiegania różnią się od profilaktyki innych zakażeń przenoszonych drogą oddechową (jak np. konieczność stosowania masek typu respirator przez personel i inne osoby mające kontakt z chorym prątkującym, gdyż maski chirurgiczne są nieskuteczne; więcej w rozdz. "Zasady izolacji pacjenta").

W etiologii zakażeń związanych z opieką zdrowotną mogą mieć znaczenie także prątki niegruźlicze, tzw. prątki atypowe (nontuberculous mycobacteria - NTM; mycobacteria other than tuberculosis - MOTT). Opisano ponad 150 różnych ich gatunków. Zwykle bytują w środowisku (ziemia, woda), jednak w warunkach szpitalnych mogą spowodować skażenie sprzętu medycznego (np. bronchoskopów). U osób z zaburzeniami układu odpornościowego są zdolne wywołać infekcje oportunistyczne, głównie płuc. W tych zakażeniach dominują gatunki takie, jak Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium kansasii oraz Mycobacterium abscessus.

Inne postaci infekcji wywoływanych przez atypowe prątki to zakażenia skóry i tkanki podskórnej oraz zapalenie węzłów chłonnych. Atypowe prątki mogą też wywoływać zakażenia u osób dializowanych i u pacjentów stomatologicznych. W ostatnich latach podkreśla się wzrost liczby tych infekcji po iniekcjach preparatów przeciwzmarszczkowych oraz po innych zabiegach chirurgii plastycznej i estetycznej.

Listeria monocytogenes

Inną pałeczką Gram-dodatnią o znaczeniu w etiologii zakażeń szpitalnych jest Listeria monocytogenes. Bakteria ta ma zdolność przeżywania, a nawet rozmnażania się, wewnątrz fagocytów. U pacjentów osłabionych immunologicznie (m.in. u noworodków, osób starszych, kobiet ciężarnych, biorców przeszczepów) może wywołać zakażenia oportunistyczne. Infekcje o tej etiologii są rzadkie, ale śmiertelność sięga 50%. W literaturze opisano ognisko bakteriemii o ww. etiologii u hospitalizowanych osób po spożyciu skażonej żywności.

Laseczki z rodzaju Clostridium

Obecnie bakterią o bardzo dużym znaczeniu klinicznym na świecie jest laseczka z rodzaju Clostridium - Clostridium difficile (więcej na ten temat w rozdz. "Wybrane zakażenia układu pokarmowego"). Inne laseczki z rodzaju Clostridium wywołują raczej zakażenia pozaszpitalne (C. botulinum, C. tetani), choć C. perfringens może spowodować (bardzo rzadko) infekcje przewodu pokarmowego u osób hospitalizowanych lub zakażenia u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w postaci zakażenia miejsca operowanego. W przypadku bakteriemii o etiologii C. perfringens śmiertelność wynosi 17-44%.

Przedmowa

Koniec XX w. i początek nowego stulecia to okres bardzo intensywnego rozwoju medycyny. Nastąpił ogromny postęp we wszystkich dziedzinach lecznictwa. Transplantacje narządowe, coraz skuteczniejsza walka z chorobami nowotworowymi, stały i szybki postęp w diagnostyce, profilaktyce i farmakologii zaowocowały przedłużeniem ludzkiego życia i podwyższeniem jego komfortu. Jednakowoż intensywny i wielokierunkowy rozwój metodologii oraz technologii leczniczej przyniósł również negatywne następstwa, w szczególności w postaci zakażeń szpitalnych.

Zakażenia szpitalne, towarzyszące powszechnie, bo na całym świecie, wyrafinowanej, skutecznej i nowoczesnej medycynie, nie tylko powodują u pacjentów dodatkowe cierpienia i prowadzą do zgonów, lecz także ukazują nam dobitnie, jak wielopłaszczyznowy jest proces walki z chorobą, jakie konotacje środowiskowe, społeczne, organizacyjne, biologiczne, prakseologiczne i epidemiologiczne należy wziąć pod uwagę, aby leczyć i być równocześnie w zgodzie z naczelną zasadą etyczną medycyny: primum non nocere.

Zakażenia szpitalne występują wszędzie - w państwach zamożnych i biednych, zaawansowanych technologicznie i zacofanych, na wszystkich kontynentach - a zagrożenia, jakie niosą, zależą w dużej mierze od ich należytej fachowej oceny i kontroli. Stąd jakże blisko jest do stwierdzenia, że prawidłowa kontrola zakażeń szpitalnych to pochodna wiedzy i wykształcenia personelu zajmującego się tą dziedziną.

Ważnym elementem pogłębiania wiedzy fachowej są podręczniki - zarówno dla osób studiujących, jak i dla tych, które pragną uaktualnić oraz poszerzyć wiadomości na temat kontroli zakażeń szpitalnych w Polsce. Naturalnie, istnieje wiele zagranicznych opracowań tej tematyki; niestety, polskie podręczniki z tej dziedziny były opublikowane już dość dawno. Pierwsza polska monografia pt. Zakażenia szpitalne (1999) i kolejne, głównie autorstwa prof. Danuty Dzierżanowskiej, to wspaniałe zbiory wiedzy teoretycznej. Dotychczas nie ma podręcznika obejmującego swoją tematyką wszystkie elementy konieczne w codziennej realizacji nadzoru nad zakażeniami szpitalnymi. Stąd narodził się pomysł stworzenia pod naszą redakcją współczesnej monografii dla tego zagadnienia.

Przekazana Państwu książka to wspólna praca kilkudziesięciu autorów z wielu ośrodków w Polsce - wybitnych specjalistów, w tym praktyków, z różnych dziedzin. Jest to literatura zawodowa dla lekarzy, pielęgniarek, diagnostów; może być też wykorzystana w szkoleniu przed- i podyplomowym.

Podręcznik prezentuje nowatorskie ujęcia tematu: obejmuje np. tematy nieobecne w literaturze polskojęzycznej, takie jak: bankowanie mleka kobiecego, komunikacja społeczna czy sposoby skutecznego wdrażania innowacji, a informacje przedstawione w poszczególnych rozdziałach są zgodne z aktualną wiedzą.

Mamy nadzieję, że będziecie Państwo często sięgać do tej monografii i dzięki niej łatwiej przyjdzie Wam rozwiązywać codzienne problemy związane z nadzorem nad zakażeniami szpitalnymi w Waszych jednostkach pracy.

prof. dr hab. n. med. Małgorzata Bulanda

dr hab. n. med. Jadwiga Wójkowska-Mach