1Znaczenie kliniczne zakażeń szpitalnych w onkologiiAndrzej W. Szawłowski, Beata Janas

1.1. Wstęp

W polskiej literaturze medycznej pojęcie zakażeń szpitalnych zostało wprowadzone w 1999 r. przez Panią Profesor Danutę Dzierżanowską i Pana Profesora Janusza Jeliaszewicza - ówczesnego Dyrektora Państwowego Zakładu Higieny [1]. Określono przy tym, czym są zakażenia szpitalne i dlaczego mamy do czynienia z tym zjawiskiem:

- ubocznym efektem postępu w medycynie jest zwiększona podatność na zakażenia (szpitalne);

- zakażenia szpitalne są jedną z głównych przyczyn współczesnych chorób zakaźnych;

- zakażenia szpitalne będą zawsze, ale istotne jest dla danego szpitala, w jakim odsetku występują (punkt odniesienia to 3-5%);

- zakażenia szpitalne, w przeciwieństwie do powikłań septycznych, nie są uważane za uchybienie szpitala, ale za nieodłączne im zjawisko z uwagi na:

- nagromadzenie ludzi chorych;

- antybiotykoterapię;

- wzrastającą inwazyjność diagnostyki i zabiegów;

- zakażenia szpitalne zwiększają koszty leczenia i długość pobytu w szpitalu (farmakoekonomika).

Obecnie obowiązująca definicja Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organisation - WHO, 2008 r.) określa, że zakażenie szpitalne to zakażenie, które wystąpiło w związku z udzielaniem świadczeń zdrowotnych, w przypadku gdy choroba w czasie udzielania świadczeń nie była w okresie wylęgania lub gdy choroba wystąpiła po udzieleniu tych świadczeń w okresie dłuższym niż najdłuższy okres wylęgania tej choroby (np. wirusowe zapalenie wątroby - WZW typu B lub C). Najczęściej uznaje się zakażenie za szpitalne, jeśli wystąpiło w okresie 48-72 godzin od udzielenia świadczenia zdrowotnego. Dla zakażenia o długim okresie wylęgania (WZW typu B lub C, HIV, gruźlica) przyjmuje się od 2 tygodni do wielu lat. Zakażenie szpitalne może dotyczyć zarówno pacjenta, jak i personelu medycznego. Może wystąpić zarówno w szpitalu, jak i w innej placówce opieki zdrowotnej [2].

U noworodków za zakażenie szpitalne przyjmuje się zakażenie, które wystąpiło po upływie 48 godzin od porodu, a przed porodem u matki nie istniało zakażenie [2].

W przypadku zakażenia miejsca operowanego (zakażenie rany pooperacyjnej) u pacjenta niezakażonego przed zabiegiem za zakażenie szpitalne uznaje się zakażenie, które wystąpiło w ciągu miesiąca od zabiegu, a jeśli pacjent ma wszczepione ciała obce (np. protezy, implanty) - w ciągu roku od zabiegu [2].

Zakażenia szpitalne dzieli się na:

- egzogenne, czyli spowodowane przez patogenne drobnoustroje dominujące w środowisku szpitalnym;

- endogenne, czyli spowodowane przez własną naturalną florę pacjenta w wyniku np. obniżonej odporności.

W Polsce nie ma precyzyjnych danych epidemiologicznych szacujących skalę zjawiska zakażeń szpitalnych. W USA notuje się prawie 2 miliony zakażeń szpitalnych rocznie, z czego 100 000 ze skutkiem śmiertelnym [3].

1.2. Znaczenie kliniczne zakażeń w onkologii

Zakażenia i powikłania septyczne, w tym wywołane zakażeniem szpitalnym, stanowią bardzo istotny problem kliniczny w onkologii. Wśród czynników etiologicznych zakażeń u chorych na nowotwory dominują bakterie - 70%, następnie grzyby - 20%, potem wirusy - 7% i w dalszej kolejności pasożyty - 3% [4].

W organizmie człowieka nowotwory złośliwe rozwijają się fazowo, nieraz przez długi czas (10-15 lat). Historia naturalna choroby nowotworowej, czyli ewolucja nowotworu bez ingerencji terapeutycznej, wyróżnia na początku fazę inicjacji, kiedy to zdrowe komórki pod wpływem tzw. rakotwórczych czynników (np. nikotynizm, alkohol wysokoprocentowy, zatrucie środowiska naturalnego, promieniowanie jonizujące) wchodzą na tor patologicznego rozwoju. Na kolejnym etapie działanie czynników promocyjnych (np. czynników żywieniowych) powoduje przyspieszenie dalszej patologicznej ewolucji i powstanie nowotworu inwazyjnego (miejscowy rozwój i naciekanie przez ciągłość sąsiednich narządów oraz zdolność do dawania przerzutów do odległych narządów, np. mózgu, wątroby, płuc, kości). Dalszą fazą rozwoju nowotworu jest progresja miejscowa (wzrost masy nowotworu), co może doprowadzić do zgonu chorego lub - przy dalszej ewolucji - dochodzi równolegle albo z opóźnieniem do systemowej progresji i powstania odległych przerzutów, które jako niezależny czynnik mogą także doprowadzić do zgonu chorego.

Jednak analiza przyczyn zgonów chorych na nowotwory złośliwe w oparciu o dane kliniczne i autopsyjne wykazała, że bezpośrednią przyczyną nie jest miejscowa progresja, czyli powiększanie się rozmiarów guza (np. 5-10-15 cm), lub fakt powstania odległych przerzutów, tylko różnego rodzaju zakażenia (powikłania septyczne). W nowotworach litych, czyli o zbitym utkaniu tkankowym (np. nowotwory układu pokarmowego, nowotwory płuca, mięsaki), zakażenia są przyczyną zgonu 50% populacji chorych na te nowotwory, a w nowotworach systemowych (białaczki, chłoniaki) nawet 60% populacji umiera w wyniku powikłań septycznych, w tym w efekcie zakażeń szpitalnych [4]. Ponadto powikłania septyczne związane z leczeniem przeciwnowotworowym stanowią też istotny rokowniczy czynnik dalszej niepomyślnej ewolucji nowotworu (podwyższone ryzyko miejscowej wznowy i/lub systemowego rozsiewu). W doświadczeniu własnym potwierdziła to statystyczna analiza rokowniczych czynników wśród radykalnie operowanych chorych na raka odbytnicy. Wykazano, że w tej grupie chorych jest to najbardziej istotny czynnik rokowniczy - bardziej nawet istotny niż cechy guza określone klasyfikacją TNM Międzynarodowej Unii Przeciwrakowej (franc. Union Internationale de Lutte Contre le Cancer - UICC) [5].

Ryzyko zakażeń w onkologii

Uwarunkowania związane z ryzykiem zakażeń w onkologii przedstawiono schematycznie na rycinie 1.1.

Rycina 1.1.

Uwarunkowania związane z ryzykiem zakażeń w onkologii.

Rycina 1.2.

Flora endogenna (mikrobiota) przewodu pokarmowego człowieka.

U chorych na nowotwory złośliwe istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy systemem obronnym gospodarza a inwazyjnością (zjadliwością) drobnoustrojów, na jakie narażony jest gospodarz z uwagi na środowisko, w jakim żyje (styl życia, obciążenia zawodowe, pobyt w szpitalu). U każdego chorego na nowotwór złośliwy występują w mniejszym (nowotwory mało zaawansowane) lub większym stopniu (nowotwory znacznie zaawansowane, w tym rozsiane, czyli z występowaniem odległych przerzutów) zaburzenia odporności. Dochodzi wówczas do zaburzenia wspomnianej równowagi i w związku z tym pacjent z chorobą nowotworową staje się bardziej podatny na zakażenia, co uzależnione jest od długości czasu ekspozycji na patogeny i ich dawki. Dotyczy to głównie flory egzogennej (zewnętrznej), tzn. występującej w danym szpitalnym środowisku, w jakim znalazł się chory lub też flory pozaszpitalnej przynoszonej przez chorych do szpitala w nowotworowych owrzodzeniach skóry z martwicą tkanek, w której dominuje beztlenowa flora bakteryjna i związanej z ciałami obcymi (drenami, dożylnymi cewnikami) wprowadzonymi do organizmu dla celów leczniczych. Ale charakterystyczną cechą zakażeń u chorych na nowotwory złośliwe jest przewaga zakażeń patogennymi drobnoustrojami, które są przedstawicielami flory endogennej (mikrobiota), czyli występującej np. w przewodzie pokarmowym (ryc. 1.2).

Każdy organizm w stanie zdrowia posiada mechanizmy obronne przed zakażeniami, a mianowicie [6]:

- Fizyczne, do których zaliczają się skóra i błona śluzowa (układ oddechowy, pokarmowy, moczowo-płciowy) stanowiące mechaniczną barierę przed wnikaniem drobnoustrojów do łożyska naczyniowego i narządów. Ponadto błony śluzowe mają specyficzne właściwości, które utrudniają ich kolonizację przez patogenne drobnoustroje flory egzogennej:

- niskie pH;

- złuszczanie powierzchownej warstwy komórek;

- obecność żółci/lipidów;

- spłukiwanie powierzchni przez naturalne wydzieliny, takie jak: łzy, mocz, ślina;

- produkcja immunoglobulin (IgA);

- obecność flory endogennej (głównie w przewodzie pokarmowym), która przeciwdziała kolonizacji przez drobnoustroje egzogenne (blokada receptora), produkuje substancje bójcze (bakteriocyny) i ma wysoką aktywność metaboliczną przyczyniającą się do występowania niskiego pH.

- Immunologiczne (humoralne i komórkowe), które uruchamia organizm poddany ekspozycji na drobnoustroje (ryc. 1.3).

Rycina 1.3.

Immunologiczne mechanizmy obronne przed zakażeniami. Komórki NK (ang. natural killers - naturalni zabójcy) - główna grupa komórek układu odpornościowego odpowiedzialna za zjawisko cytotoksyczności (śmierć obcej komórki), pochodząca od wspólnej komórki progenitorowej limfocytów; limfocyty T - limfocyty grasiczozależne, komórki odpornościowego układu odpowiedzialnego za komórkową odpowiedź odpornościową; CD+ 8 (ang. cluster of differentiation 8) - subpopulacja limfocytów T.

Zmniejszenie stężenia limfocytów T sprzyja zakażeniom wirusowym, grzybiczym i pierwotniakowym, a humoralne zaburzenia odporności sprzyjają bakteryjnym zakażeniom patogennymi drobnoustrojami, takimi jak:

- Haemophilus influenzae;

- Neisseria meningitidis;

- Streptococcus pneumoniae;

oraz zakażeniom takimi wirusami, jak:

- ECHO (ang. Enteric Cytopathogenic Human Orphan - ludzkie jelitowe cytopatogenetyczne wirusy sieroce, czyli echowirusy) - wywołują zakażenia układu oddechowego, pokarmowego i zapalenie mięśnia sercowego;

- adenowirusy - powodują zapalenie dróg oddechowych, zapalenie jelit, pęcherza moczowego i opon mózgowo-rdzeniowych;

- Coxackie wirusy - wywołują zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Upośledzenie funkcji któregoś z wymienionych mechanizmów obronnych skutkuje wystąpieniem zakażenia (infectio) w postaci zapalenia (inflamatio) lub uogólnionego zakażenia (posocznica), kiedy patogenne drobnoustroje wnikają do łożyska naczyniowego. Sekwencję zdarzeń towarzyszącą chirurgicznym zakażeniom u chorych na nowotwory złośliwe przedstawiono na rycinie 1.4.

Rycina 1.4.

Sekwencja zdarzeń towarzysząca chirurgicznym zakażeniom u chorych leczonych z powodu nowotworów złośliwych.

Czynniki ryzyka zakażeń w onkologii

Czynniki ryzyka zakażeń u chorych na nowotwory złośliwe można podzielić na:

- ogólne - wspólne dla wszystkich nowotworów;

- specyficzne - wynikające z narządowej specyfiki nowotworowej choroby lub specyfiki jej leczenia (chirurgia - radioterapia - chemioterapia).

Do ogólnych czynników ryzyka zakażeń zalicza się niedobory immunologiczne, a w tym wrodzone (hipogammaglobulinemia) lub nabyte w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, takie jak:

- neutropenia, czyli obniżenie liczby frakcji granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500 ?l w surowicy krwi obwodowej (55% złośliwe chłoniaki, 15% lite nowotwory) - najczęściej jest to efekt toksycznego działania chemioterapii, radioterapii lub przewlekłej steroidoterapii, występuje także w nowotworach szpiku kostnego (szpiczak plazmocytowy - myeloma multiplex);

- leukopenia, czyli obniżenie liczby leukocytów w surowicy krwi obwodowej poniżej 4000/mm3 - występujące w przebiegu białaczek (leucaemia) lub jako efekt toksycznego działania przeciwnowotworowych leków;

- hipogammaglobulinemia, czyli stan niedoboru odporności związany ze zmniejszeniem stężenia lub brakiem syntezy białek odpornościowych - immunoglobulin (przeciwciał), które są niezbędne dla właściwej pracy bariery ochronnej organizmu przed zakażeniem (np. zapalenie płuc).

Inne ogólne czynniki ryzyka to:

- współistniejące układowe choroby dotyczące tkanki łącznej (np. choroba reumatyczna, twardzina układowa, toczeń rumieniowaty układowy) lub choroby metaboliczne (np. cukrzyca);

- podeszły wiek (> 70. rż.);

- nowotworowe niedożywienie;

- alkoholizm/nikotynizm.

Do specyficznych czynników ryzyka zakażeń u chorych na nowotwory zalicza się czynniki związane z:

- biologią nowotworu;

- lokalizacją nowotworu;

- diagnostyką nowotworu;

- leczeniem nowotworu.

Niektóre nowotwory złośliwe, jak np. rak żołądka, wywołują w organizmie gospodarza oprócz zmian strukturalnych (przetok, zwężeń, owrzodzeń) również zmiany biochemiczne charakteryzujące się wzrostem pH, co sprzyja kolonizacji bakterii (Streptococcus spp.) i wywołuje zakażenia. Nowotwory wywołujące zaburzenia drożności przewodu pokarmowego sprzyjają kolonizacji bakterii beztlenowych, a w nowotworowych owrzodzeniach z martwicą w centrum owrzodzenia powstają sprzyjające warunki do kolonizacji bakteriami beztlenowymi.

Na rycinie 1.2 przedstawiono, jak ilościowo i jakościowo zmienia się flora bakteryjna (endogenna) przewodu pokarmowego w zależności od lokalizacji nowotworu.

Inwazyjne diagnostyczne zabiegi, takie jak: endoskopia, biopsja igłowa czy pobieranie krwi do biochemicznych badań, stosowane u chorych na nowotwory również związane są z ryzykiem wprowadzenia zakażenia do organizmu.

Czynniki ryzyka zakażeń w onkologii wynikające z metod leczenia przeciwnowotworowego

Wszystkie klasyczne formy leczenia przeciwnowotworowego (chirurgia - radioterapia - chemioterapia) mają inwazyjny charakter, bo niszcząc nowotwór, mogą równocześnie uszkadzać tkanki/narządy zdrowe i w związku z tym niosą za sobą ryzyko efektów ubocznych i/lub powikłań, w tym zakażeń, nieraz zagrażających życiu chorego. W skrajnych przypadkach może się zdarzyć, że chory wyleczony z nowotworu może doznać znaczącego pogorszenia jakości życia lub nawet umrzeć w wyniku powikłań po leczeniu. Każda metoda leczenia przeciwnowotworowego charakteryzuje się ryzykiem specyficznych powikłań i związanego z tym ryzyka zakażeń. Efekty uboczne chemio- i/lub radioterapii oraz związane z nimi specyficzne potencjalne zakażenia określonymi drobnoustrojami patogennymi przedstawiono zbiorczo na rycinie 1.5.

Rycina 1.5.

Potencjalne zakażenia związane z efektami ubocznymi chemioterapii i/lub radioterapii.

Specyficzną formą farmakoterapii stosowaną w leczeniu nowotworów jest steroidoterapia. Jeśli stosowana jest przewlekle (długotrwale), niesie za sobą ryzyko głównie zakażeń grzybami, takimi jak: Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci, lub gruźliczych zakażeń Mycobacterium tuberculosis.

Leczenie chirurgiczne jest główną metodą terapeutyczną w przypadku nowotworów litych. Otwieranie jam ciała w celu usunięcia nowotworu (np. laparotomia - otwarcie jamy brzusznej, torakotomia - otwarcie klatki piersiowej) w sposób oczywisty otwiera również wrota zakażeń.

Ryzyko wystąpienia zakażenia po leczeniu chirurgicznym uzależnione jest od:

- stanu ogólnego chorego, szczególnie wyrażonego stanem odżywienia (u chorego z nowotworowym niedożywieniem istnieje duże ryzyko różnych zakażeń);

- umiejscowienia nowotworu (nowotwory skóry/tkanek miękkich - małe ryzyko wystąpienia zakażenia, nowotwory układu pokarmowego - podwyższone ryzyko zakażeń);

- zaawansowania nowotworu (nowotwory mało zaawansowane w stopniu klinicznym I/II według klasyfikacji Międzynarodowej Unii Przeciwrakowej - UICC - małe ryzyko zakażeń, nowotwory znacznie zaawansowane w klinicznym stopniu III/IV, w tym rozsiane - duże ryzyko zakażeń);

- typu operacji: do operacji o dużym ryzyku zakażeń zalicza się operacje nowotworów górnego odcinka układu pokarmowego (przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych), jelita grubego (z uwagi na obecność obfitej flory bakteryjnej, z beztlenowymi bakteriami włącznie) i usuwanie śledziony (splenektomia);

- doświadczenia zespołu operującego;

- jakości opieki pooperacyjnej, w tym na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Chirurgiczne leczenie stwarza ryzyko następujących głównych typów zakażeń:

- zakażenie rany pooperacyjnej (suppuratio, abscessus);

- zakażenie otrzewnej/śródpiersia (peritonitis/mediastinitis);

- zakażenie tkanki płucnej (pneumonia);

- zakażenie odcewnikowe (catheter sepsis).

Wśród zakażeń chirurgicznych najczęściej spotykane są zakażenia rany pooperacyjnej, zapalenia płuc i zapalenie otrzewnej. W tym ostatnim przypadku może być ono ograniczone (ropień wewnątrzbrzuszny - abscessus) lub rozlane (peritonitis diffusa), określane też mianem posocznicy brzusznej. Zapalenie otrzewnej może też mieć charakter pierwotnego, wtórnego i przewlekłego (trzeciostopniowego) zapalenia otrzewnej.

Pierwotne zapalenie otrzewnej może mieć charakter krwiopochodny, a do stanów klinicznych sprzyjających tej drodze zakażenia należą:

- zakażenie górnych dróg oddechowych u dzieci;

- marskość wątroby;

- nerczyca;

- toczeń rumieniowaty układowy;

- dializa otrzewnowa.

Inna przyczyna pierwotnego zapalenia otrzewnej to zakażenie wstępujące, głównie spotykane w patologii narządu rodnego u kobiet, kiedy patogenne drobnoustroje wnikają z pochwy poprzez jajowód do otrzewnej.

Wtórne zapalenie otrzewnej powstaje w wyniku:

- urazów;

- ostrych chorób jamy brzusznej:

- zapalenia uchyłków jelita grubego (diverticulitis);

- przedziurawienia (perforatio) przewodu pokarmowego: nowotworowego, zapalnego lub jatrogennego (np. powikłanie endoskopii przewodu pokarmowego);

- ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego (appendicitis acuta);

- ostrego zapalenia trzustki (pancreatitis acuta);

- ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego (cholecystitis acuta);

- chorób zapalnych jelit, a szczególnie choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (szczególnie postać megacolon toxicum);

- niedrożności przewodu pokarmowego;

- martwicy jelit (tzw. zator krezki);

- zapalenia jajników/przydatków (adnexitis).