? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Marian Klinger

Wydawca: Małgorzata Lipko, Joanna Szejba

Redaktor prowadzący: Agata Kołacz

Redaktor merytoryczny: Elżbieta Kossarzecka

Producent: Anna Bączkowska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek

Projekt okładki i stron tytułowych: Martyna Stępkowska, Lidia Michalak-Mirońska

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (Wydanie I)

Warszawa 2022

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22549-0

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.056

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

tel. 22 69 54 321; faks 22 69 54 228

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: [email protected]

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: [email protected]

Autorzy

dr hab. n. med. Rafał Małecki

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Ośrodek Badawczo-Rozwojowy we Wrocławiu

Katedra i Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów

Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Mariusz Kusztal

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Marek Brzosko

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. o zdr. Karolina Biernat

Uniwersyteckie Centrum Rehabilitacji

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. Danuta Bobrowska-Snarska

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Iwona Brzosko

Samodzielna Pracownia Diagnostyki Reumatologicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Beata Chrapko

Katedra i Zakład Medycyny Nuklearnej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med. Piotr Donizy, prof. UMW

Katedra Patologii Klinicznej i Doświadczalnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Zakład Patomorfologii i Cytologii Klinicznej

Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu

dr n. med. Jacek Fliciński

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Katarzyna Fischer

Samodzielna Pracownia Diagnostyki Reumatologicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Tomasz Gołębiowski

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Jarosław Gorący

Klinika Kardiologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Maciej Guziński

Zakład Radiologii Ogólnej, Zabiegowej i Neuroradiologii Katedry Radiologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Hałoń

Katedra Patologii Klinicznej i Doświadczalnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Katarzyna Jakuszko

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Dorota Kamińska

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. Kamil Klimas

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Ośrodek Badawczo-Rozwojowy we Wrocławiu

dr n. med. Andrzej Konieczny

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Joanna Krajewska

Katedra i Klinika Otolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Magdalena Krajewska

Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. Aleksandra Kujawa

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Ośrodek Badawczo-Rozwojowy we Wrocławiu

dr n. med. Marta Madej

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Anna Masiak

Katedra i Klinika Reumatologii,

Immunologii Klinicznej,

Geriatrii i Chorób Wewnętrznych

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Marcin Milchert

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Reumatologii, Diabetologii, Geriatrii i Immunologii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Małgorzata Mizerska-Wasiak

Klinika Nefrologii Dziecięcej i Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Ewa Morgiel

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Andrzej Oko

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Radosław Pietura

Zakład Elektroradiologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med. Anna Pokryszko-Dragan, prof. UMW

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Krzysztof Prajs

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Hanna Przepiera-Będzak

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Maciej Rabczyński

Katedra i Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Radomir Reszke

Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Agata Sebastian

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. Jarosław Sławiński

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Edyta Sutkowska

Uniwersyteckie Centrum Rehabilitacji

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Paweł Stachowiak

Oddział Kardiologiczny, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny we Wrocławiu

Ośrodek Badawczo-Rozwojowy

lek. Aleksandra Stefaniak

Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Jacek Szepietowski

Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Magdalena Szmyrka

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. Marzena Trusewicz

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Anna Tyszka-Walerowicz

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Immunologii Klinicznej Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

mgr Konrad Wawrzycki

Zakład Radiologii Zabiegowej i Diagnostyki Obrazowej SPSK1 w Lublinie

dr hab. n. med. Zbigniew Żuber, prof. nadzw.

Katedra Pediatrii KA AFM

Oddział Kliniczny Reumatologii, Pediatrii i Alergologii

Szpital św. Ludwika w Krakowie

Przedmowa

Zgodnie z europejską definicją choroba rzadka występuje z częstością mniejszą niż 5 osób na 100 000 populacji, czyli u mniej niż jednej na 2000 osób. Można zatem uznać, że większość postaci zapalenia naczyń reprezentuje choroby rzadkie. Przykładowo, choroba Takayasu występuje w Europie z częstością kilku przypadków na milion osób, a ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń - kilkunastu. Trudno, będąc lekarzem rodzinnym, internistą lub specjalistą innej dziedziny medycyny, mieć duże doświadczenie w diagnozowaniu czy leczeniu tej grupy schorzeń. Mimo to kilkadziesiąt omówionych typów zapaleń naczyń (w tym postaci wtórne) występuje z częstością znacznie przekraczającą definicję choroby rzadkiej, co oznacza, że niemal wszyscy lekarze spotkają się z zapaleniem naczyń. Co ważne, w tej grupie chorób bardzo duże znaczenie ma wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia, zwykle immunosupresyjnego. Jednym z celów autorów niniejszej monografii było zachęcenie lekarzy różnych specjalizacji, pracujących w różnych miejscach (oddział szpitalny, poradnia podstawowej opieki zdrowotnej, poradnia specjalistyczna czy gabinet prywatny) do częstszego uwzględniania zapalenia naczyń w diagnostyce różnicowej obserwowanych objawów chorobowych.

Zapalenia naczyń mogą obejmować wszystkie narządy organizmu, co powoduje, że omawiana problematyka nie dotyczy jednej specjalizacji lekarskiej. Pacjenci z chorobą Takayasu zwykle najpierw trafiają do angiologów lub reumatologów, z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń - do otolaryngologów, nefrologów lub reumatologów i tak dalej. Co więcej, znaczna część osób w trakcie trwania choroby trafia do ośrodków różnych specjalności. Mimo to wydaje się, że nie został podjęty wystarczający wysiłek, by na tę grupę chorób spojrzeć w sposób interdyscyplinarny, wychodząc poza specyfikę własnej dziedziny medycyny. I właśnie o braku spójnego spojrzenia na tę ważną grupę schorzeń starali się pamiętać autorzy poszczególnych rozdziałów monografii. Dotychczasowy brak interdyscyplinarnego ujęcia problematyki zapaleń naczyń stał się również ważną przesłanką dla wyboru autorów poszczególnych rozdziałów, przy czym każdy z nich ma do czynienia z omawianym schorzeniem w praktyce klinicznej.

Do monografii zostały włączone wszystkie postacie pierwotnych zapaleń naczyń oraz niektóre wtórne zapalenia naczyń. Na decyzje o omówieniu danej postaci wtórnego zapalenia naczyń miały wpływ częstość w praktyce klinicznej (np. polekowe zapalenie naczyń) lub jej znaczenie w diagnostyce różnicowej (np. kiłowe zapalenie aorty należy uwzględniać w różnicowaniu zapaleń dużych naczyń, mimo że występuje ono rzadko). Chociaż w klasyfikacjach zapaleń naczyń nie występuje choroba Buergera, tradycyjnie bywa omawiana łącznie z tą grupą chorób.

Monografię podzielono na dwie części - ogólną i szczegółową. W części ogólnej przedstawiono po kolei definicje, patogenezę, badania obrazowe, serologiczne i histopatologiczne, aspekty dotyczące monitorowania i niektóre kwestie dotyczące leczenia, a także powikłania zapaleń naczyń z różnych dziedzin medycyny. W części szczegółowej omówiono poszczególne jednostki chorobowe.

Zarówno autorzy, jak i redaktorzy starali się dołożyć wszelkich starań, by przedstawiane dane były aktualne. W ostatnich latach swoje rekomendacje wydały EULAR (2020 r.) oraz ACR (2021 r.), które zostały uwzględnione w poszczególnych rozdziałach.

Redaktorzy Naukowi

Wykaz skrótów

3D MIP (maximum intensity projection) - projekcja największej intensywności w rekonstrukcji trójwymiarowej

3D MPR (multiplanar reformatted reconstruction) - trójwymiarowa rekonstrukcja wielopłaszczyznowa

AABB - American Association of Blood Banks

AAV (ANCA-associated vasculitis) - zapalenia naczyń związane z przeciwciałami ANCA

ACEI - inhibitory konwertazy angiotensyny

ACR (American College of Rheumatology) - Amerykańskie Kolegium Reumatologii

ADEM (acute disseminated encephalomyelitis) - ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

AECA (anti-endothelial cell antibodies) - przeciwciała przeciwko komórkom śródbłonka

ANA (antinuclear antibodies) - przeciwciała przeciwjądrowe

ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) - przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów

anty-dsDNA (double stranded DNA) - przeciwko dwuniciowemu DNA

APS (antiphospholipid syndrome) - zespół antyfosfolipidowy

ARB - blokery receptora angiotensynowego

ASFA (American Society for Apheresis) - Amerykańskie Towarzystwo Aferezy

ASO - antystreptolizyna O

AZA - azatiopryna

BD (Behçet's disease) - choroba Behçeta

BHPR - British Health Professionals for Rheumatology

BSR (British Society for Rheumatology) - Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne

BVAS - Birmingham Vasculitis Activity Score

C-ANCA (cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies) - przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów o cytoplazmatycznym typie świecenia

CanVasc - Canadian Vasculitis Research Network

CCP (cyclic citrullinated peptides) - cykliczne cytrulinowane peptydy

CEMRA (contrast enhancement magnetic resonance angiography) - angiografia rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym

CHCC (Chapel Hill Consensus Conference) - konferencja uzgodnieniowa w Chapel Hill

CLA (cutaneous leukocytoclastic angiitis) - leukocytoklasyczne zapalenie naczyń skóry

CLAAS (cocaine-levamisole-associated autoimmune syndrome) - zespół autoimmunologiczny związany z kokainą i lewamizolem

CLR (collagen-like region) - region kolagenopodobny

CMV - cytomegalowirus

COP (cryptogenic organizing pneumonia) - kryptogenne organizujące się zapalenie płuc

CPD - cyklofosfamid

CRP (C-reactive protein) - białko C-reaktywne

CS (Cogan's syndrome) - zespół Cogana

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) - antygen 4 związany z limfocytem T cytotoksycznym

CV (cryoglobulinemic vasculitis) - zapalenie naczyń związane z krioglobulinemią

DADA2 (deficiency of adenosine deaminase-2) - niedobór deaminazy adenozynowej 2

DAH (diffuse alveolar hemorrhage) - rozlane krwawienie pęcherzykowe

DEB (drug-eluting balloon) - balon uwalniający lek

DEI - Disease Extent Index

DIC (disseminated intravascular coagulation) - rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe

DIV (drug-induced vasculitis) - zapalenie naczyń indukowanym lekami

DSA (digital subtraction angiography) - cyfrowa angiografia subtrakcyjna

dsDNA - dwuniciowe DNA

DWI (diffusion-weighted imaging) - obrazowanie zależne od dyfuzji

EBV (Epstein-Barr virus) - wirus Epsteina-Barr

EED (łac. erythema elevatum et diutinum) - rumień wyniosły i długotrwały

eGFR (estimated glomerular filtration rate) - szacowane przesączanie kłębuszkowe

EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) - eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

EI (łac. erythema induratum) - rumień stwardniały

EMG - elektromiografia

ENT (ear, nose, and throat) - ucho, nos i gardło

EORA (elderly onset rheumatoid arthritis) - reumatoidalne zapalenie stawów o późnym początku

ERA-EDTA - European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association

ERK (extracellular signal-regulated kinase) - kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym

EULAR - European League Against Rheumatism

EUVAS - European Systemic Vasculitis Study Group

FFS - Five Factor Score

FGF (fibroblast growth factor) - czynnik wzrostu fibroblastów

FLAIR - fluid attenuated inversion recovery

FMF (familial Mediterranean fever) - rodzinna gorączka śródziemnomorska

GACNS (granulomatous angiitis of the central nervous system) - ziarniniakowe zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

GCA (giant cell arteritis) - olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

GFR (glomerular filtration rate) - przesączanie kłębuszkowe

GKS - glikokortykosteroidy

GLUT (glucose transporter) - transporter glukozy

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów

GPA (granulomatosis with polyangiitis) - ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

HBV (hepatitis B virus) - wirus zapalenia wątroby typu B

HCV (hepatitis C virus) - wirus zapalenia wątroby typu C

HIV (human immunodeficiency virus) - ludzki wirus niedoboru odporności

HLA (human leukocyte antigen) - antygeny ludzkich leukocytów

HP (hypertrophic pachymeningitis) - przerostowe zapalenie opony twardej mózgu i rdzenia kręgowego

HRCT (high-resolution computed tomography) - badanie TK o wysokiej rozdzielczości

HSP (Henoch-Schönlein purpura) - plamica Henocha i Schönleina

HSV (herpes simplex virus) - wirus opryszczki zwykłej

HUV (hypocomplementemic urticarial vasculitis) - pokrzywkowe zapalenie naczyń z hipokomplementemią

IEL (internal elastic lamina) - błona sprężysta wewnętrzna

IgAV (immunoglobulin A (IgA) vasculitis) - zapalenie naczyń związane z IgA

IgAVN (IgA vasculitis nephrtis) - nefropatia w przebiegu zapalenia naczyń związanego z IgA

ILD (interstitial lung disease) - śródmiąższowa choroba płuc

IMC (intima-media complex) - kompleks błona wewnętrzna - błona środkowa

IPC (intermittent pulsatile compression) - przerywany pulsacyjny ucisk kończyn

IVIG (intravenous immunoglobulin) - immunoglobulina dożylna

IVUS (intravascular ultrasound) - ultrasonografia wewnątrznaczyniowa

KD (Kawasaki disease) - choroba Kawasakiego

KZN - kłębuszkowe zapalenie nerek

LACNS (lymphocytic angiitis of the central nervous system) - limfocytowe zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

LAMP-2 (protein lysosome-associated membrane protein-2) - białko błonowe 2 związane z lizosomem

LCV (leukocytoclastic vasculitis) - leukocytoklastyczne zapalenie naczyń

LMPCh - leki modyfikujące przebieg choroby

LR (łac. livedo reticularis) - siność siatkowata

LVV (large vessel vasculitis) - zapalenie dużych naczyń

MAC (membrane attack complex) - kompleks atakujący błonę

mc. - masa ciała

MHC (major histocompatibility complex) - główny układ zgodności tkankowej

MICA - major histocompatibility complex class I chain-related protein A

MID (multi-infarct dementia) - otępienie wielozawałowe

MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease) - choroba depozytowa monoklonalnych immunoglobulin

MMF - mykofenolan mofetylu

MMP (matrix metalloproteinase) - metaloproteinaza macierzy

MPA (microscopic polyangiitis) - mikroskopowe zapalenie naczyń

MPO - mieloperoksydaza

MR (magnetic resonance) - rezonans magnetyczny

MRA (malignant rheumatoid arthritis) - reumatoidalne zapalenie stawów o złośliwym przebiegu

MTX - metotreksat

MVV (medium vessel vasculitis) - zapalenie średnich naczyń

NCGN (necrotizing crescentic glomerulonephritis) - martwicze zapalenie kłębuszków nerkowych z obecnością półksiężyców

NETs (neutrophil extracellular traps) - zewnątrzkomórkowe sieci neutrofilowe

NF-?B (nuclear factor ?B) - czynnik jądrowy ?B

NLPZ - niesteroidowy lek przeciwzapalny

OB (odczyn Biernackiego) - szybkość opadania krwinek czerwonych

OCT (optical coherence tomography) - optyczna koherentna tomografia

OUN - ośrodkowy układ nerwowy

PACNS (primary angiitis of central nervous system) - pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

PAN (polyarteritis nodosa) - guzkowe zapalenie tętnic

P-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) - przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów o okołojądrowym typie świecenia

PCR (polymerase chain reaction) - łańcuchowa reakcja polimerazy

PD-1 (programmed death receptor-1) - receptor programowanej śmierci 1

PDGF (platelet-derived growth factor) - płytkopochodny czynnik wzrostu

PET (positron emission tomography) - pozytonowa tomografia emisyjna

PMR (polymyalgia rheumatica) - polimialgia reumatyczna

PRES - Paediatric Rheumatology European Society

PRINTO - Paediatric Rheumatology International Trials Organisation

PVAS - Paediatric Vasculitis Activity Score

PVDI - Paediatric Vasculitis Damage Index

RCVS (reversible cerebral vasoconstriction syndromes) - odwracalne mózgowe zespoły naczyniowoskurczowe

RF (rheumatoid factor) - czynnik reumatoidalny

RP (relapsing polychondritis) - nawracające zapalenie chrząstek

RTG - rentgen, zdjęcie rentgenowskie

RT-PCR (reverse transcriptase PCR) - odwrotna transkrypcja i łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR)

RTX - rytuksymab

RV (rheumatoid vasculitis) - reumatoidalne zapalenie naczyń

RZS - reumatoidalne zapalenie stawów

SCID (severe combined immunodeficiency disease) - ciężki złożony niedobór odporności

SLE (systemic lupus erythematosus) - toczeń rumieniowaty układowy

SNP (single nucleotide polymorphism) - polimorfizm pojedynczych nukleotydów

SOV (single-organ vasculitis) - zapalenie naczyń pojedynczego narządu

SUV (standarized uptake value) - standaryzowany wskaźnik wychwytu

SVV (small vessel vasculitis) - zapalenie małych naczyń

TAK (Takayasu arteritis) - choroba Takayasu

TBR (target-to-background ratio) - współczynnik "zmiana do tła"

TGF-? (transforming growth factor ?) - transformujący czynnik wzrostu ?

TIA (transient ischemic attack) - przemijający napad niedokrwienia mózgu

TK - tomografia komputerowa

TLR (Toll-like receptors) - receptory Toll-podobne

TNF-? (tumor necrosis factor) - czynnik martwicy nowotworu ?

TOF (time of flight) - technika czasu przepływu krwi

t-PA (tissue plasminogen activator) - tkankowy aktywator plazminogenu

TPE (therapeutic plasma exchange) - terapeutyczna wymiana osocza

TPHA (Treponema pallidum haemagglutination assay) - test hemaglutynacji Treponema pallidum

TPI (Treponema pallidum immobilization test) - test unieruchomienia Treponema pallidum

TVS - total vascular score

USG - ultrasonografia

UV (urticarial vasculitis) - pokrzywkowe zapalenie naczyń

VDI - Vasculitis Damage Index

VEGF (vascular endothelial growth factor) - czynnik wzrostu śródbłonka naczyń

VSMC (vascular smooth muscle cells) - komórki mięśni gładkich naczyń

VVV (variable vessel vasculitis) - zapalenia różnych naczyń

VZV (varicella zoster virus) - wirus ospy wietrznej i półpaśca

1Definicje i klasyfikacja pierwotnych układowych zapaleń naczyńAnna Masiak

Pierwotne układowe zapalenia naczyń stanowią heterogenną grupę chorób o zróżnicowanej, nie do końca poznanej etiopatogenezie. Stan zapalny może rozwinąć się w obrębie każdego naczynia, niezależnie od jego kalibru oraz lokalizacji, prowadząc do upośledzenia funkcji i zniszczenia tkanek w danym obszarze unaczynienia. Proces chorobowy może być zlokalizowany, dotyczący jednego narządu, lub uogólniony z zajęciem licznych narządów.

Różnorodność objawów klinicznych sprawia, że diagnostyka układowych zapaleń naczyń jest trudna. W różnicowaniu należy brać pod uwagę choroby o podłożu infekcyjnym, nowotworowym, autozapalnym lub autoimmunologicznym, a także reakcje polekowe, które mogą imitować swoim przebiegiem pierwotne układowe zapalenia naczyń.

Od wielu lat trwają próby usystematyzowania tej grupy chorób. Nie do końca poznane mechanizmy patogenetyczne powodują, że nadal nie dysponujemy kryteriami diagnostycznymi żadnej z postaci układowych zapaleń naczyń. W codziennej praktyce klinicznej do ustalenia rozpoznania u konkretnego chorego są wykorzystywane istniejące kryteria klasyfikacyjne. Jest to dopuszczalna praktyka, o ile pamięta się o różnicy pomiędzy oboma typami kryteriów. Kryteria diagnostyczne to zestaw oznak i objawów występujących w danej chorobie, wykorzystywanych w rutynowej opiece klinicznej w celu sprawowania opieki nad indywidualnymi pacjentami. Są one na ogół szerokie i muszą odzwierciedlać różne cechy choroby (heterogenność) w celu dokładnego zidentyfikowania jak największej liczby osób z danym schorzeniem. Kryteria klasyfikacyjne są standaryzowanymi definicjami, które mają na celu przede wszystkim stworzenie dobrze scharakteryzowanych, względnie jednorodne kohort do badań klinicznych. Nie mają obejmować całego spektrum możliwych pacjentów, ale raczej uchwycić większość pacjentów z kluczowymi wspólnymi cechami danego schorzenia. Ponieważ objawy nie są zazwyczaj identyczne wśród pacjentów z daną chorobą, kryteria klasyfikacyjne nie są w 100% dokładne, pozostawiając pewien odsetek pacjentów błędnie sklasyfikowanych [1].

W 1990 roku Amerykańskie Kolegium Reumatologii (American College of Rheumatology, ACR) zaproponowało kryteria klasyfikacyjne siedmiu najczęściej występujących postaci zapaleń naczyń: choroby Takayasu, olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, plamicy Schönleina i Henocha, zapalenia naczyń z nadwrażliwości, zespołu Churga i Strauss, ziarniniakowatości Wegenera oraz guzkowego zapalenia tętnic (tab. 1.1) [2]. Kryteria te miały na celu określenie cech klinicznych umożliwiających odróżnienie poszczególnych postaci zapaleń naczyń. Objawy występujące w różnych typach, a więc uniemożliwiające różnicowania, nie zostały uwzględnione. Kryteria te cechują się zróżnicowaną czułością (71-95,3%) i swoistością (78,7-99,7%) w odniesieniu do poszczególnych chorób. Zostały opracowane przed upowszechnieniem oznaczania przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA), a ich dużym ograniczeniem jest brak odróżnienia mikroskopowego zapalenia naczyń (microscopic polyangiitis, MPA) oraz guzkowego zapalenia tętnic (polyarteritis nodosa, PAN). Kryteria ACR nie stanowią kryteriów diagnostycznych, a zastosowane dla pojedynczych przypadków często nie spełniają swojej funkcji.

W 1994 roku zaproponowano po raz pierwszy podział zapaleń naczyń oparty na średnicy naczynia, którego zajęcie dominuje w obrazie klinicznym. Klasyfikacja z konferencji uzgodnieniowej w Chapel Hill (Chapel Hill Consensus Conference, CHCC) wyodrębnia zapalenia dużych, średnich oraz małych naczyń. Należy mieć świadomość, że u poszczególnych chorych mogą być zajęte naczynia różnego kalibru, a dany zespół kliniczny przypisywany jest na podstawie zajęcia naczyń mniejszego kalibru.

Wychodząc naprzeciw poszerzającej się wiedzy na temat mechanizmów patogenetycznych poszczególnych typów zapaleń naczyń oraz dążeniu do usuwania eponimów z nazw chorób, w 2012 roku w trakcie ponownej konferencji uzgodnieniowej w Chapel Hill (2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, CHCC 2012) zdecydowano o modyfikacji nazewnictwa niektórych jednostek chorobowych i dodaniu 4 nowych kategorii zapaleń naczyń [6]. Jednocześnie ponownie podkreślono, że definicje ustalone w CHCC stanowią jedynie systemem nomenklaturowy, a nie klasyfikację czy system diagnostyczny, który pomaga ukierunkować postępowanie kliniczne. Efektem modyfikacji była zmiana nazwy "choroba Churga i Strauss" na "eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń" (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA), "ziarniniakowatość Wegenera" zmieniła nazwę na "ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń" (granulomatosis with polyangiitis, GPA), "plamica Schönleina i Henocha" otrzymała nazwę "zapalenie naczyń związane z IgA" (immunoglobulin A (IgA) vasculitis, IgAV), "zapalenie naczyń anty-C1q" to obecnie "pokrzywkowe zapalenie naczyń z hipokomplementemią" (hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV), a "chorobę Goodpasteure'a" nazwano "zapaleniem naczyń związanym

Tabela 1.1.

Kryteria klasyfikacyjne zapaleń naczyń ACR z 1990 roku [za: 2]

Rozpoznanie

Kryteria

Minimalna liczba kryteriów niezbędna do rozpoznania

Czułość (%)

Swoistość (%)

Choroba Takayasu

1) początek choroby w wieku ? 40 lat

2) chromanie którejkolwiek z kończyn, zwłaszcza górnej

3) osłabienie lub brak tętna na tętnicy ramiennej

4) różnica > 10 mm Hg w pomiarze ciśnienia skurczowego pomiędzy kończynami górnymi

5) szmer nad tętnicą podobojczykową lub aortą brzuszną

6) nieprawidłowości angiograficzne - zwężenie lub niedrożność aorty, jej gałęzi albo proksymalnych odcinków tętnic kończyn, zmiany odcinkowe lub ogniskowe

3 z 6

90,5

97,8

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

1) wiek > 50 lat

2) wystąpienie nowego, zlokalizowanego bólu głowy

3) tkliwość tętnicy skroniowej albo osłabienie tętna na tętnicy skroniowej

4) OB ? 50 mm/godz.

5) nieprawidłowy wynik biopsji tętnicy skroniowej (dominujący naciek z komórek jednojądrowych lub zmiany zapalne o typie ziarniniaków, zazwyczaj z obecnością komórek olbrzymich)

3 z 5

93,5

91,2

Plamica Schönleina i Henocha

1) plamica uniesiona

2) wiek na początku choroby < 20 lat

3) ból brzucha

4) granulocyty w ścianie naczyń

2 z 4

87,1

87,7

Zapalenia naczyń z nadwrażliwości

1) wiek na początku choroby > 16 lat

2) w wywiadzie przyjmowanie leków mogących wyzwolić objawy choroby

3) plamica uniesiona

4) wysypka plamisto-grudkowa, biopsja obejmująca tętniczki i żyłki (granulocyty w przestrzeni około- lub zewnątrznaczyniowej)

3 z 5

71

83,9

Ziarniniakowatość Wegenera

1) zmiany zapalne nosa lub jamy ustnej

2) nieprawidłowości w radiogramie klatki piersiowej

3) nieprawidłowy osad moczu

4) ziarniniakowe zapalenie w materiale z biopsji

2 z 4

88,2

92

Zespół Churga i Strauss

1) astma

2) eozynofilia > 10% w morfologii krwi obwodowej

3) mono- lub polineuropatia

4) zwiewne zagęszczenia miąższowe w płucach, nieprawidłowości w zatokach przynosowych

5) eozynofile obecne pozanaczyniowo (nagromadzenie eozynofilii pozanaczyniowo w biopsji tętnic, tętniczek lub żyłek)

4 z 6

85

99,7

Guzkowe zapalenie tętnic

1) utrata masy ciała ? 4 kg (niezwiązana z dietą ani innymi czynnikami)

2) livedo reticularis

3) ból jąder lub bolesność uciskowa niespowodowana infekcją, urazem ani innymi przyczynami

4) bóle, osłabienie lub bolesność uciskowa mięśni

5) mono- lub polineuropatia

6) ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg

7) podwyższony BUN > 40 mg/dl lub kreatynina > 1,5 mg/dl (niespowodowane odwodnieniem ani utrudnieniem w odpływie moczu)

8) WZW typu B (obecność HBsAg lub przeciwciał anty-HBs w surowicy krwi)

9) nieprawidłowości w angiografii (obecne tętniaki lub zwężenie tętnic trzewnych niespowodowane miażdżycą, dysplazją włóknisto-mięśniową ani innymi niezapalnymi przyczynami)

10) w biopsji tętnicy małego lub średniego kalibru obecne granulocyty lub granulocyty i leukocyty jednojądrowe

3 z 10

82,2

86,6

z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej" (anti-GBM disease). Pozostawiono nazwy "choroba Takayasu" oraz "choroba Kawasakiego", gdyż nie istniały odpowiednie nieeponimiczne terminy do ich opisania (tab. 1.2). Ponadto w CHCC 2012 formalnie przyjęto termin "zapalenia naczyń związane z ANCA" (antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis, AAV) dla grupy trzech schorzeń obejmujących MPA, GPA i EGPA; dodatkowo utworzono kategorię zapaleń różnych naczyń (variable-vessel vasculitis), obejmującą "choroba Behçeta" i "zespół Cogana", oraz wtórne postaci zapalenia naczyń.

Z anatomicznego punktu widzenia do dużych naczyń zalicza się aortę i jej główne odgałęzienia oraz odpowiadające im naczynia w układzie żylnym. W obowiązującej obecnie klasyfikacji do zapaleń dużych naczyń zalicza się zatem olbrzymiokomórkowe zapalenia tętnic (giant cell arteritis, GCA) oraz chorobę Takayasu (Takayasu arteritis, TAK). Naczynia średnie zaopatrują głównie narządy wewnętrzne - tętnice i żyły wewnątrznerkowe (z wyjątkiem naczyń kłębuszków nerkowych), krezkowe, wieńcowe, wątrobowe. Klasycznie w tej grupie wyróżnia się guzkowe zapalenie tętnic oraz chorobę Kawasakiego. Dystalne części tętnic o średnicy poniżej 500 ?m, przechodzące w tętniczki, naczynia włosowate i żyłki, zaliczono do naczyń małych. W grupie zapaleń małych naczyń wyodrębnia się jednostki chorobowe związane z tworzeniem kompleksów immunologicznych oraz zapalenia związane z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA). Klasyfikacja CHCC 2012 została w 2018 roku dodatkowo uzupełniona o specjalny dodatek poświęcony poszczególnym postaciom zapaleń naczyń krwionośnych skóry [7].

W 2007 roku Watts i wsp. zaproponowali nowy, czteroetapowy algorytm, który miał pomóc w klasyfikowaniu zapaleń naczyń związanych z ANCA oraz guzkowego zapalenia tętnic do badań epidemiologicznych (algorytm Europejskiej Agencji Leków, EMA algorithm) (ryc. 1.1) [9]. Algorytm wykorzystuje kryteria ACR 1990, definicje CHCC 1994 i markery zastępcze (surrogate markers) do stopniowego klasyfikowania EGPA (w oryginale CSS - choroba Churga i Strauss), GPA (w oryginale WG - ziarniniakowatość Wegenera), MPA i PAN. W pierwszym kroku algorytmu wykorzystuje się kryteria ACR i kryteria Lanhama dla EGPA, dlatego że w odniesieniu do EGPA kryteria ACR cechują się wysoką czułością i swoistością. Następnie w kroku drugim są stosowane kryteria ACR, definicje CHCC oraz markery zastępcze dla GPA (WG). Przy braku potwierdzających badań histologicznych (brak potwierdzenia lub są niedostępne), ale przy obecności markerów zastępczych oraz ANCA pacjenci są klasyfikowani jako chorzy z GPA. Definicje CHCC 1994 dla MPA i markery zastępcze dla zapalenia naczyń nerkowych odróżniają MPA od PAN (krok 3. i 4.). Celem algorytmu było uzyskanie jak najmniejszej liczby pacjentów niespełniających żadnych kryteriów, cechuje się on jednak licznymi ograniczeniami (np. chorzy z GPA z eozynofilią byli klasyfikowani jako EGPA), ale umożliwia wykorzystanie objawów silnie wskazujących na zapalenie ziarniniakowe lub kłębuszkowe zapalenie nerek (marker zastępczy).

Tabela 1.2.

Podział i definicje zapaleń naczyń na podstawie rozmiaru zajętego naczynia dominującego w obrazie klinicznym na podstawie konferencji uzgodnieniowej w Chapel Hill z 2012 roku [6]

Rodzaj zajętego naczynia

Nazwa choroby

Definicja szczegółowa

Definicja ogólna

Zapalenia dużych naczyń (large vessel vasculitis, LVV)

Choroba Takayasu (Takayasu arteritis, TAK)

Zapalenie tętnic, często ziarniniakowe, dotyczy głównie aorty i/lub jej głównych odgałęzień. Początek zazwyczaj u osób poniżej 50. roku życia

Zapalenie naczyń obejmujące duże tętnice częściej niż inne zapalenia naczyń. Duże tętnice to aorta i jej główne odgałęzienia. Zapalenie może dotyczyć tętnicy każdej wielkości

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (giant cell arteritis, GCA)

Zapalenie tętnic, często ziarniniakowe, zwykle obejmujące aortę i/lub jej główne gałęzie, z tendencją do zajmowania odgałęzień tętnicy szyjnej i kręgowej. Często obejmuje tętnicę skroniową. Choroba rozpoczyna się zwykle po 50. roku życia i często współistnieje z polimialgią reumatyczną

Zapalenia średnich naczyń (medium vessel vasculitis, MVV)

Guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa, PAN)

Martwicze zapalenie średniego kalibru lub małych tętnic, bez kłębuszkowego zapalenia nerek lub zapalenia naczyń obejmujących tętniczki, włośniczki lub żyłki; niezwiązane z ANCA

Zapalenie naczyń dotyczy przede wszystkim tętnic średniej wielkości, określanych jako główne tętnice narządowe i ich odgałęzienia. Zapalenie może dotyczyć każdej wielkości tętnicy. Zapalne tętniaki i zwężenia są częste

Choroba Kawasakiego (Kawasaki disease, KD)

Zapalenie tętnic związane z zespołem skórno-śluzówkowo-węzłowym, obejmujące głównie średnie i małe tętnice. Często zajęte są również tętnice wieńcowe. Może dotyczyć aorty i dużych tętnic. Zwykle występuje u niemowląt i małych dzieci

Zapalenia małych naczyń (small vessel vasculitis, SVV)

(A) Związane z ANCA (ANCA-associated vasculitis, AAV)

Mikroskopowe zapalenie naczyń (microscopic polyangiitis, MPA)

Martwicze zapalenie naczyń, z niewielką ilością lub bez złogów immunologicznych, dotyczące głównie małych naczyń (tj. naczyń włosowatych, żyłek lub tętniczek). Może być obecne martwicze zapalenie obejmujące małe i średnie tętnice. Bardzo częste jest martwicze kłębuszkowe zapalenie nerek. Często występuje zapalenie naczyń włosowatych płuc. Bez zapalenia ziarniniakowego

Zapalenie naczyń dotyczy głównie małych naczyń, zdefiniowanych jako małe tętnice śródmiąższowe, tętniczki, naczynia włosowate i żyłki. Może dotyczyć średnich tętnic i żył

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej ziarniniakowatość Wegenera) (granulomatosis with polyangiitis, GPA)

Martwicze ziarniniakowe zapalenie obejmujące zwykle górne i dolne drogi oddechowe oraz martwicze zapalenie naczyń obejmujące głównie małe i średnie naczynia (np. naczynia włosowate, żyłki, tętniczki, tętnice i żyły). Często występuje martwicze kłębuszkowe zapalenie nerek

Martwicze zapalenie naczyń z niewielką ilością lub bez złogów immunologicznych, dotyczące głównie małych naczyń (tj. naczyń włosowatych, żył, tętniczek i małych tętnic), związane z MPO-ANCA lub PR3-ANCA. Nie u wszystkich chorych występują ANCA. Należy dodać przedrostek wskazujący na reaktywność ANCA, np. PR3-ANCA, MPO-ANCA, ANCA-negatywny

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej zespół Churga i Strauss) (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)

Bogate w eozynofile i martwicze ziarniniakowe zapalenie, często obejmujące drogi oddechowe, oraz martwicze zapalenie naczyń, dotyczące głównie małych i średnich naczyń, związane z astmą i eozynofilią. Przeciwciała ANCA są najczęściej wykrywane w przypadku kłębuszkowego zapalenia nerek

(B) Wywoływane przez kompleksy immunologiczne (immune-complex small vessel vasculitis)

Zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej (anty-GBM) (poprzednio zespół Goodpasteure'a) (anti-glomerular basement membrane disease, anti-GBM)

Zapalenie naczyń obejmujące włośniczki kłębuszków nerkowych, włośniczki płucne lub oba obszary, z odkładaniem się autoprzeciwciał przeciwko błonie podstawnej. Zajęcie płuc powoduje krwawienie płucne, a zajęcie nerek przebiega z kłębuszkowym zapaleniem nerek z martwicą i półksiężycami

Zapalenie naczyń z umiarkowaną lub dużą ilością złogów immunoglobulin i (lub) składników dopełniacza w ścianach naczyń, obejmujące głównie małe naczynia (tj. naczynia włosowate, żyły, tętniczki i małe tętniczki). Częste jest kłębuszkowe zapalenie nerek

Zapalenie naczyń związane z krioglobulinemią (cryoglobulinemic vasculitis, CV)

Zapalenie naczyń z krioglobulinowymi złogami immunologicznymi w obrębie małych naczyń (głównie włosowatych, żyłek lub tętniczek) i związane z obecnością krioglobulin w surowicy. Często zajęte są skóra i kłębuszki nerkowe

Zapalenie naczyń związane z IgA (IgA vasculitis, IgAV)

Zapalenie naczyń: w małych naczyniach (głównie włośniczkach, żyłkach i tętniczkach) stwierdza się złogi immunologiczne, głównie IgA1. Często obejmuje skórę i przewód pokarmowy oraz powoduje zapalenie stawów. Może wystąpić kłębuszkowe zapalenie nerek, niemożliwe do odróżnienia od nefropatii IgA

Pokrzywkowe zapalenie naczyń z hipokomplementemią (anty-C1q) (hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)

Zapalenie naczyń z towarzyszącą pokrzywką i hipokomplementemią, obejmujące małe naczynia (tj. naczynia włosowate, żyłki lub tętniczki) i związane z przeciwciałami anty-C1q.

Często występują kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie stawów, obturacyjna choroba płuc i zapalna choroba oczu

Zapalenia różnych naczyń (variable vessel vasculitis, VVV)

Choroba Behҫeta (Behçet's disease, BD)

Zapalenie naczyń występujące u pacjentów z chorobą Behҫeta może dotyczyć tętnic lub żył. Choroba Behҫeta charakteryzuje się nawracającymi aftowymi owrzodzeniami jamy ustnej i/lub narządów płciowych, którym towarzyszą zmiany zapalne skóry, oczu, stawów, przewodu pokarmowego i/lub OUN.

Może wystąpić zapalenie małych naczyń krwionośnych, zapalenie zakrzepowe, zakrzepica, zapalenie tętnic i tętniaki tętnic

Zapalenie naczyń bez dominującego typu zajętego naczynia, które może dotyczyć naczyń każdej wielkości (małe, średnie i duże) i każdego typu (tętnice, żyły i naczynia włosowate)

Zespół Cogana (Cogan's syndrome, CS)

Zapalenie naczyń występujące u pacjentów z zespołem Cogana. Zespół Cogana charakteryzuje się zmianami zapalnymi gałki ocznej, w tym śródmiąższowym zapaleniem rogówki, zapaleniem błony naczyniowej oka i nadtwardówki oraz chorobami ucha wewnętrznego, w tym odbiorczym ubytkiem słuchu i zaburzeniami funkcji przedsionka. Objawy naczyniowe mogą obejmować zapalenie tętnic (obejmujące małe, średnie lub duże tętnice), zapalenie aorty, tętniaki aorty oraz zapalenie zastawki aortalnej i mitralnej

Zapalenia naczyń jednego narządu (single-organ vasculitis, SOV)

Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry (cutaneous leukocytoclastic angiitis)

Zapalenie małych naczyń skóry

Zapalenie tętnic lub żył dowolnej wielkości w jednym narządzie, które nie ma cech wskazujących na to, że jest wyrazem układowego zapalenia naczyń.

W nazwie należy zawrzeć zajęty narząd i rodzaj naczyń (np. zapalenie małych naczyń skóry, zapalenie tętnic jąder, zapalenie naczyń OUN).

Rozmieszczenie zapalenia naczyń może być jednoogniskowe lub wieloogniskowe (rozproszone) w obrębie danego narządu. U niektórych pacjentów, u których pierwotnie rozpoznano zapalenie naczyń w obrębie jednego narządu, mogą wystąpić dodatkowe objawy chorobowe uzasadniające konieczność ponownego zdefiniowania przypadku jako jednego z układowych zapaleń naczyń (np. zapalenie tętnic skóry przekształcające się później w układowe guzkowe zapalenie tętnic itp.)

Zapalenie tętnic skóry (cutaneous arteritis)

Postać skórna guzkowego zapalenia tętnic

Pierwotne zapalenie naczyń OUN (primary central nervous system vasculitis)

Wymaga wykluczenia zapalenia naczyń OUN w przebiegu innego układowego zapalenia naczyń (np. GCA, BD, MPA, GPA, EGPA), zapalenia naczyń związanego z zakażeniem (głównie kiłowym) oraz zapalenia naczyń OUN w przebiegu innej choroby układowej tkanki łącznej

Izolowane zapalenie aorty (isolated aortitis)

Izolowane idiopatyczne zapalenie aorty w odcinku piersiowym i/lub brzusznym

Inne:

- zapalenie naczyń związane z przeciwciałami IgM/IgG

- rumień stwardniały (erythema induratum of Bazin)

- rumień wyniosły długotrwały (erythema elevatum et diutinum),

- plamiste zapalenie naczyń z hipergammaglobulinemią (hypergammaglobulinemic macular vasculitis, syn. plamica Waldenströma z hipergammaglobulinemią)

- pokrzywkowe zapalenie naczyń z normokomplementemią

Uzupełnione nazewnictwo zapaleń naczyń ograniczonych do skóry na podstawie dodatku do CHCC 2012 [za: 7]

Zapalenia naczyń związane z chorobą układową (vasculitis associated with systemic disease)

Toczniowe zapalenie naczyń (lupus vasculitis)

Zapalenie naczyń krwionośnych, które jest związane z chorobą ogólnoustrojową i może być wtórne do niej (wywoływane przez nią). Nazwa (rozpoznanie) powinna zawierać określenie wskazujące na daną chorobę ogólnoustrojową (np. reumatoidalne zapalenie naczyń, toczniowe zapalenie naczyń itd.)

Reumatoidalne zapalenie naczyń (rheumatoid vasculitis)

Sarkoidalne zapalenie naczyń (sarcoid vasculitis)

Inne

Jako manifestacja monogenowych lub poligenowych zespołów autozapalnych:

- wieloczynnikowy i poligenowy autozapalny zespół Behҫeta - różne naczynia,

- rodzinna gorączka śródziemnomorska (familial Mediterranean fever, FMF) - zapalenie naczyń IgA, PAN

- okresowy zespół zależny od kriopiryny (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS) - małe naczynia, skóra, jądra, nerki, rzadkie opisy przypadków,

- zespół hiper-IgD (hyper-IgD syndrome, HIDS) - małe naczynia, skóra,

- okresowy zespół związany z receptorem dla czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, TRAPS) - małe naczynia, skóra,

- zespół ropnego zapalenia stawów, piodermia zgorzelinowa i trądzik (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne, PAPA) - zapalenie średnich naczyń, tętnic mózgowych,

- niedobór antagonisty receptora interleukiny 1 (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA) - zapalenie naczyń OUN,

- zespół Blaua - małe naczynia, siatkówka oraz zapalenie dużych naczyń,

- niedobór deaminazy adenozynowej typu 2 (deficiency of adenosine deaminase 2, DADA2) - ogólnoustrojowe zapalenie, łagodny niedobór odporności i waskulopatia objawiająca się nawracającymi udarami mózgu lub PAN

Zapalenie naczyń o prawdopodobnej etiologii (vasculitis associated with probable etiology)

Zapalenie naczyń z krioglobulinemią związane z zakażeniem HCV (hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis)

Zapalenie naczyń, które jest związane z prawdopodobną, odrębną etiologią. Nazwa (rozpoznanie) powinna zawierać określenie wskazujące na związek etiologiczny (np. związane z hydralazyną mikroskopowe zapalenie naczyń, zapalenie naczyń związane z wirusem zapalenia wątroby typu B, krioglobulinemiczne zapalenie naczyń związane z wirusem zapalenia wątroby typu C itd.)

Zapalenie naczyń związane z zakażeniem HBV (hepatitis B virus-associated vasculitis)

Kiłowe zapalenie aorty (syphilis-associated aortitis)

Zapalenie naczyń z odkładaniem kompleksów immunologicznych związane z lekami (drug-associated immune complex vasculitis)

Zapalenie naczyń związane z kompleksami immunologicznymi w surowicy krwi spowodowane lekami

ANCA-dodatnie zapalenie naczyń związane z lekami (drug-associated ANCA-associated vasculitis)

Mikroskopowe zapalenie naczyń związane z hydralazyną, ANCA-dodatnie zapalenie naczyń związane z propylotiouracylem

Zapalenie naczyń związane z nowotworem (cancer-associated vasculitis)

Nowotwory hematologiczne i nowotwory lite oraz klonalne zaburzenia limfoproliferacyjne z komórek B i zespół mielodysplastyczny mogą być związane z zapaleniem naczyń i mogą je powodować

Inne

Zapalenie małych naczyń wtórne do choroby zapalnej jelit

PSV (primary systemic vasculitis) - pierwotne układowe zapalenie naczyń; ACR (American College of Rheumatology) - Amerykańskie Kolegium Reumatologii; EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) - eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń; GPA (granulomatosis with polyangiitis) - ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń; PAN (polyarteritis nodosa) - guzkowe zapalenie tętnic; PR3 - proteinaza 3; MPO - mieloperoksydaza

Rycina 1.1.

Algorytm EME [zmodyfikowane na podstawie: 9].

W związku z tym, że MPA nie było ujęte w kryteriach ACR, jego rozpoznanie opiera się nadal jedyne na klasyfikacji CHCC 2012 oraz algorytmie EMA, czyli:

- brak spełnienia kryteriów klasyfikacyjnych ACR dla GPA lub EGPA,

- kliniczne i histopatologiczne cechy typowe dla zapalenia małych naczyń,

- brak markerów zastępczych dla GPA,

- obecność przeciwciał przeciwko mieloperoksydazie (MPO-ANCA) lub przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA),

- zapalenie naczyń ograniczone do nerek.

Wykazano, że na algorytm EMA nie miały wpływu zmiany wprowadzone przez CHCC w 2012 roku [10]. Mimo że szeroko stosowany, algorytm EMA nadal nie spełnia warunków wymaganych dla kryteriów diagnostycznych. Istnieją również istotne rozbieżności w przyporządkowaniu pacjentów między definicjami CHCC a algorytmem EMA.

Markery zastępcze GPA. Objawy wskazujące na chorobę ziarniniakową w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych (inne przyczyny muszą zostać wykluczone): dolne drogi oddechowe - uwidocznione w badaniu obrazowym płuc nacieki, guzki lub cechy rozpadu (kawitacje) utrzymujące się ponad 1 miesiąc i/lub zwężenie oskrzeli; górne drogi oddechowe - krwisty wyciek z nosa i strupienie przez 1 miesiąc lub owrzodzenia w nosie, lub przewlekłe zapalenie zatok, ucha środkowego lub wyrostka sutkowatego przez 3 miesiące, lub naciek okołooczodołowy, lub pseudozapalny guz oczodołu, lub podgłośniowe zwężenie krtani, lub nos siodełkowaty/destrukcja zatok obocznych nosa. Wystarczające jest stwierdzenie przynajmniej jednego z markerów zastępczych GPA.

Markery zastępcze zapalenia naczyń ograniczonego do nerek (glomerulonephritis). Krwiomocz z obecnością wałeczków erytrocytowych lub > 10% erytrocytów wyługowanych (dysmorficznych), lub erytrocyturia 2+ lub białkomocz 2+ w badaniu ogólnym moczu.

W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w stosowanych technikach laboratoryjnych oraz obrazowych, co przyczyniło się do znacznego pogłębienia wiedzy o patogenezie poszczególnym postaci zapaleń naczyń. Przy wsparciu amerykańskich (ACR) oraz europejskich (European League Against Rheumatism, EULAR) towarzystw reumatologicznych przeprowadzono wieloośrodkowe badanie na ogromnej grupie chorych z ustalonym rozpoznaniem różnych typów zapaleń naczyń, badanie, którego celem była aktualizacja kryteriów klasyfikacyjnych oraz próba stworzenia kryteriów diagnostycznych [11, 12]. Badanie DCVAS (Diagnosis and Classification Criteria in Vasculitis) przyczyniło się do przedstawienia w 2017 roku wstępnych (prowizorycznych) kryteriów rozpoznania ANCA-dodatnich zapaleń naczyń (GPA, MPA oraz EGPA) (tab. 1.3) [13], których ostateczna wersja została opublikowana w marcu 2022 roku [22-24]. Podkreślono, że kryteria te można stosować u chorych, u których stwierdzono cechy zapalenia naczyń małego lub średniego kalibru.

Tabela 1.3.

Kryteria rozpoznania ANCA-dodatnich zapaleń naczyń

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA)

Mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Eozynofilowa zianiniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA)

KRYTERIA KLINICZNE

Zajęcie nosa: krwisty wyciek z nosa, owrzodzenia, strupienie, uczucie blokady/zatkania lub perforacja przegrody nosa

+3

Krwisty wyciek z nosa, owrzodzenia, strupienie, uczucie blokady/zatkania, perforacja przegrody nosa

-3

Choroba obturacyjna dróg oddechowych

+3

Zajęcie chrząstek (zapalenie chrząstki ucha lub nosa; chrypka lub stridor; zmiany wewnątrzoskrzelowe lub deformacja nosa - nos siodełkowaty)

+2

Polipy w nosie

+3

Niedosłuch przewodzeniowy lub odbiorczy

+1

Mononeuropatia mnoga lub neuropatia ruchowa

+1

KRYTERIA LABORATORYJNE, OBRAZOWE I HISTOPATOLOGICZNE

Obecne C-ANCA lub PR3-ANCA

+5

Obecne P-ANCA lub MPO-ANCA

+6

Eozynofilia ? 1 x 109/l

+5

Guzki, nacieki lub tworzenie jam w badaniu obrazowym klatki piersiowej

+2

Włóknienie lub choroba śródmiąższowa płuc w badaniu obrazowym

+3

Pozanaczyniowe zapalenie z dominującym naciekiem eozynofilowym

+2

Ziarniniaki, ziarniniakowe zapalenie pozanaczyniowe, komórki olbrzymie w biopsji

+2

Ubogoimmunologiczne kłębuszkowe zapalenie nerek

+3

Obecne C-ANCA lub PR3-ANCA

-3

Obecne C-ANCA lub PR3-ANCA

-1

Krwinkomocz

-1

Zapalenie, konsolidacje, wysięk w obrębie zatok nosowych/przynosowych w badaniu obrazowym

+1

Eozynofilia ? 1 × 109/l

-4

Ubogoimmunologiczne kłębuszkowe zapalenie nerek

+1

Obecne p-ANCA lub MPO-ANCA

-1

Eozynofilia ? 1 × 109/l

-4

? 5 jest konieczne do rozpoznania GPA

? 5 jest konieczne do rozpoznania MPA

? 6 jest konieczne do rozpoznania EGPA

Czułość 93%

Swoistość 94%

Czułość 87%

Swoistość 96%

Czułość 88%

Swoistość 98%

Poza powyższymi, powszechnie stosowanymi kryteriami klasyfikacyjnymi, niektóre formy zapaleń naczyń posiadają własne. Zapalenie naczyń związane z IgA (IgAV) jest formą zapalenia małych naczyń, występującą głównie u dzieci. Uważa się, że przebieg kliniczny oraz rokowanie są odmienne u dzieci oraz u dorosłych z rozpoznanym de novo IgAV. Nie opracowano jak dotąd kryteriów diagnostycznych IgAV u dorosłych. Rozpoznanie ustala się na podstawie kryteriów ACR oraz kryteriów opracowanych w 2010 roku przez 3 towarzystwa reumatologiczne dla dziecięcej postaci IgAV - EULAR, PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) i PRES (Paediatric Rheumatology European Society) [14] (tab. 1.4). Badania przeprowadzone wśród dorosłych chorych z IgAV wykazały czułość i swoistość kryteriów EULAR/PRINTO/PRES w porównaniu z kryteriami ACR 99,2% vs. 86,8% oraz 86,0% vs. 81,0% [15].

Choroba Behҫeta w klasyfikacji CHCC 2012 jest zaliczana do zapaleń różnych naczyń. Podstawowe objawy stanowiące kryteria rozpoznania to:

- bolesne afty w jamie ustnej, nawracające ? 3-krotnie w ciągu ostatnich 12 miesięcy i gojące się samoistnie w ciągu 1-3 tygodni,

- obecność ? 2 z następujących objawów:

- nawracającego owrzodzenia narządów płciowych,

- zapalenia błony naczyniowej przedniego i tylnego odcinka oka lub zapalenia naczyń siatkówki (u > 80% chorych),

- zmian skórnych, jak: rumień guzowaty, wykwity przypominające trądzik lub zmiany pęcherzykowe,

- patergii, czyli nadwrażliwości skóry polegającej na rozwoju zmian zapalnych pod wpływem niewielkiego urazu (nakłucie igłą powoduje powstanie grudki ? 2 mm otoczonej rumieniem albo krosty w ciągu 24-48 godz.).

Inne możliwe objawy to:

- zapalenie stawów bez nadżerek,

- zajęcie OUN (ból głowy, cechy uszkodzenia pnia mózgu i dróg korowo-rdzeniowych, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zaburzenia nastroju, otępienie),

- objawy ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, biegunka),

- zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i/lub tętniaki (zwłaszcza tętnic płucnych), zagrażające krwotokiem.

Tabela 1.4.

Kryteria klasyfikacyjne zapalenia naczyń związanego z IgA według ACR 1990 oraz EULAR/PRINTO/PRES z 2010 roku [za: 14].

Kryteria ACR 1990

EULAR/PRINTO/PReS 2010

Obecność co najmniej 2 kryteriów z poniższych:

- wiek ? 20 lat,

- plamica uniesiona,

- ostry ból brzucha,

- naciek granulocytów w ścianie tętniczek lub żyłek

Kryterium wymagane: plamica lub wybroczyny (petechiae), obecne głównie w obrębie kończyn dolnych, po wykluczeniu małopłytkowości oraz 1 kryterium spośród poniższych:

- rozlany kolkowy ból brzucha (możliwe wgłobienie jelita, krwawienie z przewodu pokarmowego),

- wynik badania histopatologicznego - typowo leukocytoklastyczne zapalenie naczyń z przewagą złogów IgA lub proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek z przewagą złogów IgA,

- ból, zapalenie stawów,

- białkomocz (albuminuria), erytrocyturia

W 2013 roku zaproponowano "Międzynarodowe kryteria choroby Behçeta", według których przyznaje się po 2 pkt za zmiany w narządzie wzroku, owrzodzenia narządów płciowych i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, a po 1 pkt za zmiany skórne, objawy neurologiczne, zmiany naczyniowe i objaw patergii (suma ? 4 pkt wskazuje na chorobę Behçeta) [16].

Tabela 1.5.

Wstępne kryteria klasyfikacyjne zapalenia naczyń z krioglobulinemią [za: 17]

Zapalenie naczyń w przebiegu krioglobulinemii można rozpoznać w przypadku:

- spełnienia co najmniej 2 z 3 poniżej podanych kryteriów (wywiad, kryteria kliniczne, laboratoryjne),

- stwierdzenia obecności krioglobulin w surowicy co najmniej 2-krotnie w odstępie nie krótszym niż 12 tygodni

Wywiad:

co najmniej 2 pozytywne odpowiedzi

Czy pamiętasz przynajmniej 1 epizod wysiewu drobnych czerwonych plamek na skórze, zwłaszcza kończyn dolnych?

Czy kiedykolwiek obserwowałeś czerwone plamki na skórze kończyn dolnych, które ustąpiły z pozostawieniem brązowych przebarwień?

Czy kiedykolwiek lekarz powiedział ci, że masz wirusowe zapalenie wątroby?

Kryterium kliniczne:

co najmniej 3 z 4

(obecnie lub w przeszłości)

Objawy ogólne:

- zmęczenie,

- stany podgorączkowe (37-37,9°C) ponad 10 dni, bez przyczyny,

- gorączka (> 38°C), bez przyczyny,

- fibromialgia

Zajęcie stawów:

- bóle stawów,

- zapalenie stawów

Zajęcie naczyń:

- plamica,

- owrzodzenia skóry,

- martwicze zapalenie naczyń,

- zespół nadlepkości,

- objaw Raynauda

Zajęcie układu nerwowego:

- neuropatia obwodowa,

- zajęcie nerwów czaszkowych,

- zapalenie naczyń OUN

Kryterium laboratoryjne:

co najmniej 2 z 3 (obecnie)

Obniżone stężenie składowej C4 dopełniacza w surowicy

Obecny czynnik reumatoidalny

Obecne białko M w surowicy

Zapalenie naczyń charakteryzujące się odkładaniem kompleksów zawierających krioglobuliny (mono- lub poliklonalne immunoglobuliny IgM skierowane przeciwko IgG, precypitujące w temperaturze poniżej 37°C) w małych naczyniach (głównie włośniczkach, żyłkach lub tętniczkach) i ich obecnością we krwi jest nazywane zapaleniem naczyń związanym z krioglobulinemią. Może ono mieć postać samoistną (idiopatyczne), gdy jego etiologia nie jest znana, lub być związane z określoną etiologią (w około 80% przypadków z zakażeniem HCV, ale też nowotworami limfoproliferacyjnymi lub chorobami autoimmunologicznymi). W 2011 roku zostały opublikowane wstępne kryteria klasyfikacyjne zapalenia naczyń z krioglobulinemią [17], których przydatność została potwierdzona w badaniach klinicznych (por. tab. 1.5) [18].

Dla zapalenia naczyń z hipokomplementenemią również opracowano wstępne kryteria klasyfikacyjne - 2 kryteria główne:

- nawracające zmiany pokrzywkowe oraz

- hipokomplementenemia,

a także kryteria małe (muszą zostać spełnione minimum 2):

- leukocytoklastyczne zapalenie naczyń,

- bóle lub zapalenie stawów,

- zmiany okulistyczne,

- kłębuszkowe zapalenie nerek,

- ból brzucha oraz

- obecność przeciwciał anty-C1q [19].

Tabela 1.6.

Proponowane 7-punktowe kryteria dla guzkowego zapalenia naczyń [za: 20]. W przypadku stwierdzenia 4 objawów czułość wynosi 92,3%, a swoistość 91,7%

Kryterium

Definicja

1

Mononeuropatia mnoga

Obecność mononeuropatii mnogiej w badaniu neurologicznym lub badaniu elektrofizjologicznym

2

Zajęcie przewodu pokarmowego

Zmiany niedokrwienne przewodu pokarmowego lub zapalenie wyrostka robaczkowego, lub pęcherzyka żółciowego w przebiegu zapalenia naczyń. Także nieprawidłowości w badaniach obrazowych (badanie TK z kontrastem) sugerujące takie zmiany

3

Brak MPO-ANCA

Brak przeciwciał MPO-ANCA (test ELISA); w razie braku możliwości oznaczenia MPO-ANCA brak przeciwciał p-ANCA w badaniu metodą immunofluorescencji

4

Białkomocz < 2+

Utrata białka w badaniu moczu poniżej 2+

5

Gorączka trwająca ponad 1 tydzień lub utrata masy ciała ponad 4 kg

Niewyjaśniona gorączka powyżej 38°C, trwająca przynajmniej przez 7 dni lub niewyjaśniona utrata masy ciała ponad 4 kg od chwili początku objawów choroby

6

Nieprawidłowości w angiogramie

Tętniaki, zwężenia, zamknięcie tętnic trzewnych, bez innej przyczyny; zmiany widoczne w angiografii, ale też mogą być widoczne w angio-TK lub angio-MK

7

Zmiany w badaniu histopatologicznym

Nacieki granulocytarne lub leukocytarne w ścianie naczyń średniego lub małego kalibru

Kryteria rozpoznania guzkowego zapalenie tętnic podlegają ciągłym modyfikacjom. W 2020 roku zaproponowano nowe, wstępne (prowizoryczne) kryteria PAN [20] (tab. 1.6); obecnie prowadzona jest ich walidacja na populacjach osób chorych [21].

Piśmiennictwo

1. Aggarwal R., Ringold S., Khanna D. i wsp.: Distinctions between diagnostic and classification criteria? Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Jul; 67(7): 891-897. doi: 10.1002/acr.22583.

2. Fries J.F., Hunder G.G., Bloch D.A. i wsp.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Summary. Arthritis Rheum. 1990 Aug; 33(8): 1135-6. doi: 10.1002/art.1780330812.

3. Mills J.A., Michel B.A., Bloch D.A. i wsp.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schönlein purpura. Arthritis Rheum. 1990 Aug; 33(8): 1114-21. doi: 10.1002/art.1780330809.

4. Calabrese L.H., Michel B.A., Bloch D.A. i wsp.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum. 1990 Aug; 33(8): 1108-1113. doi: 10.1002/art.1780330808.

5. Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T. i wsp.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990 Aug; 33(8): 1094-1100. doi: 10.1002/art.1780330806.

6. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. i wsp.: 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan; 65(1): 1-11. doi: 10.1002/art.37715.

7. Sunderkötter C.H., Zelger B., Chen K.R. i wsp.: Nomenclature of Cutaneous Vasculitis: Dermatologic Addendum to the 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheumatol. 2018 Feb; 70(2): 171-184. doi: 10.1002/art.40375.

8. Peleg H., Ben-Chetrit E.: Vasculitis in the autoinflammatory diseases. Curr Opin Rheumatol. 2017 Jan; 29(1): 4-11. doi: 10.1097/BOR.0000000000000347.

9. Watts R., Lane S., Hanslik T. i wsp.: Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007 Feb; 66(2): 222-227. doi: 10.1136/ard.2006.054593.

10. Abdulkader R., Lane S.E., Scott D.G., Watts R.A.: Classification of vasculitis: EMA classification using CHCC 2012 definitions. Ann Rheum Dis. 2013 Nov; 72(11): 1888. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203511.

11. Craven A., Robson J., Ponte C. i wsp.: ACR/EULAR-endorsed study to develop Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS). Clin Exp Nephrol. 2013 Oct; 17(5): 619-621. doi: 10.1007/s10157-013-0854-0.

12. Luqmani R.A., Suppiah R., Grayson P.C. i wsp.: Nomenclature and classification of vasculitis - update on the ACR/EULAR diagnosis and classification of vasculitis study (DCVAS). Clin Exp Immunol. 2011 May; 164 Suppl 1(Suppl 1): 11-13. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04358.x.

13. Robson J., Grayson P., Suppiah R.S. i wsp.: American College of Rheumatology and European League against Rheumatism 2017 provisional classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology 2018; 56(Suppl): 108.

14. Ozen S., Pistorio A., Iusan S.M. i wsp.: Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis. 2010 May; 69(5): 798-806. doi: 10.1136/ard.2009.116657.

15. Moran S.M., Reich H.N.: Curr Treat Options in Rheum. 2018; 4: 119-132. doi: 10.1007/s40674-018-0088-0.

16. International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet's Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Behçet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Mar; 28(3): 338-347. doi: 10.1111/jdv.12107.

17. De Vita S., Soldano F., Isola M. i wsp.: Preliminary classification criteria for the cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011 Jul; 70(7): 1183-1190. doi: 10.1136/ard.2011.150755.

18. Quartuccio L., Isola M., Corazza L. i wsp.: Validation of the classification criteria for cryoglobulinaemic vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2014 Dec; 53(12): 2209-2213. doi: 10.1093/rheumatology/keu271.

19. Schwartz H.R., McDuffie F.C. i wsp.: Hypocomplementemic urticarial vasculitis: association with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc. 1982 Apr; 57(4): 231-238.

20. Yamamoto S., Oiwa H.: Provisional seven-item criteria for the diagnosis of polyarteritis nodosa. Rheumatol Int. 2020 Aug; 40(8): 1223-1227. doi: 10.1007/s00296-020-04535-2.

21. Naidu G., Kopp C.R., Sharma V. i wsp.: Validation of the provisional seven-item criteria for the diagnosis of polyarteritis nodosa. Rheumatol Int. 2021 Sep; 41(9): 1651-1655. doi: 10.1007/s00296-021-04867-7.

22. Robson J.C., Grayson P.C., Ponte C.: The DCVAS Investigators, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022; 81: 315-320.

23. Suppiah R., Robson J.C., Grayson P.C. THE DCVAS INVESTIGATORS i wsp.: 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022; 81: 321-326.

24. Grayson P.C., Ponte C., Suppiah R.: DCVAS Study Group, et al 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022; 81: 309-314.

2Patogeneza zapaleń dużych naczyńAnna Masiak

Patogeneza pierwotnych układowych zapaleń naczyń jest złożonym, nie do końca wyjaśnionym procesem. Pewne światło na mechanizmy immunopatogenetyczne zaangażowane w przebieg poszczególnych ich postaci rzucają dane pochodzące z prac na modelach zwierzęcych, a także wyniki randomizowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność (lub jej brak) leków biologicznych o różnych mechanizmach działania [1]. Dla przykładu blokery interleukiny 6 (IL-6) wykazują skuteczność w olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic (giant cell arteritis, GCA) i chorobie Tayakasu (Takayasu arteritis, TAK), podczas gdy leki skierowane przeciwko CD20 okazały się opcją terapeutyczną w ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangiitis, GPA) oraz mikroskopowym zapaleniu naczyń (microscopic polyangiitis, MPA). Zahamowanie składnika dopełniacza C5a jest nową metodą terapii w GPA, a blokada interleukiny 5 (IL-5) w eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA). Antagoniści czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor, TNF) nie są skuteczne w GCA, ale wykazują pewną przydatność w TAK. Wskazuje to wyraźnie na zróżnicowane zaangażowanie zarówno elementów odporności komórkowej, jak i humoralnej w patogenezie poszczególnych typów zapaleń naczyń.

Zgodnie z obowiązującym podziałem powstałym na konferencji uzgodnieniowej w Chapel Hill z 2012 roku (por. rozdz. 1) do zapaleń dużych naczyń (large vessel vasculitis, LVV) zaliczają się GCA i TAK. Dominującym procesem jest zapalenie o charakterze ziarniniakowym lokalizujące się w obrębie aorty i jej dużych odgałęzień. Etiopatogeneza LVV nie jest jednoznacznie ustalona, a sekwencja zdarzeń patofizjologicznych jest lepiej zbadana w GCA niż w TAK. Mnogość potencjalnie zaangażowanych szlaków komórkowych związanych z podatnością na LVV świadczy o poligenicznym charakterze i złożonej immunopatogenezie wykorzystującej zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną. GCA i TAK wykazują wiele

Rycina 2.1.

Patogeneza zapaleń dużych naczyń.

wspólnych cech klinicznych i histopatologicznych, przez co często postrzeganie są jako spektrum tej samej choroby [2], chociaż najnowsze badania sugerują, że należy je traktować jako dwie oddzielne jednostki chorobowe. Poszczególne aspekty patogenetyczne LVV przedstawiono na rycinie 2.1.

2.1. Czynniki genetyczne i środowiskowe

Badania populacyjne wskazują na udział czynników genetycznych, wieku oraz płci w rozwoju LVV. GCA przeważa wśród osób w wieku > 50. roku życia, głównie kobiet pochodzących z Europy Północnej [3], TAK z kolei występuje w różnych grupach etnicznych na całym świecie, najczęściej u mieszkańców Japonii, południowej Azji, Indii i Meksyku, i jest rozpoznawane u chorych w wieku < 50 lat [4]. GCA jest związane z genami zlokalizowanymi w regionie HLA klasy II, podczas gdy TAK z genami zlokalizowanymi w regionie HLA klasy I. Wykazano, że osoby z antygenami zgodności tkankowej HLA DRB*0404, HLA-DRB1*0401, HLA-DQA1*0301, HLA-DQB1*0302 są bardziej podatne na GCA i polimialgię reumatyczną [5-10]. Poza polimorfizmami antygenów zgodności tkankowej wykazano również, że do wystąpienia GCA predysponują warianty genetyczne związane z angiogenezą [11], a także genów zaangażowanych w funkcje limfocytów T pomocniczych Th1, Th17 i limfocytów T regulatorowych (Treg) [12]. U pacjentów z TAK zidentyfikowano 2 niezależne loci podatności w obrębie genów zlokalizowanych w regionach HLA, tj. w obrębie HLA-B/MICA oraz HLA-DQB1/HLA-DRB1 [13]. Wykazano również, że choroba ma cięższy przebieg u osób z HLA-B*52 [14-16], podczas gdy osoby z HLA-B*39 mają istotnie większą częstość zwężenia tętnic nerkowych [17]. Zwiększoną zapadalność na TAK w populacji azjatyckiej tłumaczy się właśnie większą częstością występowania HLA-B*52, ocenianej na około 10% [18], podczas gdy w populacjach europejskich nie przekracza ona 2% [19]. Zidentyfikowano również 2 geny podatności na TAK zlokalizowane poza układem HLA [20], przy czym region IL12B jest zaangażowany nie tylko w etiologię TAK, ale i innych schorzeń autoimmunologicznych, takich jak łuszczyca czy choroby zapalne jelit.

Nadal nie jest znany czynnik bezpośrednio wyzwalający stan zapalny naczyń. Związek GCA z HLA klasy II wspiera hipotezę, że jest ona chorobą indukowaną przez antygeny lub czynniki infekcyjne [21]. Okresowe wzrosty zachorowalności obserwowane w niektórych badaniach epidemiologicznych, tworzenie struktur ziarniniakowych, a także izolacja identycznych klonów limfocytów T z różnych miejsc występowania zmian naczyniowych również sugerują rolę czynników środowiskowych [22], choć ich charakterystyka nie została jednoznacznie określona. Postulowano związek LVV z różnymi bakteriami, m.in. Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Burkholderia pseudomallei, a także wirusami - ludzkim herpeswirusem HHV-6 i 7 (human herpes virus, HHV), wirusem Epsteina-Barr, cytomegalowirusem, wirusem opryszczki zwykłej czy parwowirusem B19 [23-29]. Próby identyfikacji patogenów w próbkach biopsji tętnicy skroniowej powierzchownej nie przyniosły spójnych wyników dla żadnego konkretnego czynnika zakaźnego, w tym nie potwierdziły postulowanego od wielu lat związku gruźlicy z rozwojem TAK [30-33]. Dużo zainteresowania budził ostatnio wirus ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster virus, VZV), gdyż jego obecność stwierdzono w próbkach tętnic skroniowych 68 (73%) spośród 93 pacjentów z potwierdzonym histologicznie GCA w porównaniu z 45 (64%) spośród 70 osób z grupy kontrolnej [34]. Powstała koncepcja, w myśl której VZV jest transportowany wzdłuż nerwowych włókien aferentnych do tętnicy skroniowej powierzchownej, gdzie wywołuje proces zapalny. Postulowano nawet konieczność stosowania leku przeciwwirusowego (acyklowiru) w leczeniu chorych z aktywnym lub opornym na leczenie GCA [35]. Obecność VZV jako czynnika sprawczego GCA nie została jednak potwierdzona przez inne grupy badaczy, zarówno w badaniach bezpośrednich [36, 37], jak i populacyjnych [38, 39]. Jak dotąd żadne rozstrzygające dowody nie potwierdzają zakażenia VZV jako bezpośredniej przyczyny rozwoju GCA, a stosowanie acyklowiru jako leku wspomagającego lub zastępującego immunosupresję uważa się obecnie za nieuzasadnione i niezalecane.

Szeroko dyskutowany jest związek mikrobiomu przewodu pokarmowego z licznymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym z zapaleniami naczyń. Brak obecnie jednoznacznych danych, ale nie można wykluczyć, a może nawet jest to prawdopodobne, że produkty pochodzące od mikroorganizmów, zarówno komensalnych, jak i patogennych, mogą wywoływać autoimmunizację w mechanizmie mimikry molekularnej. Podobieństwo sekwencji obcych i własnych peptydów powoduje krzyżową aktywację autoreaktywnych limfocytów T lub B, prowadząc u genetycznie predysponowanego gospodarza do autoimmunizacji [40, 41]. Desbois i wsp. [42] przeanalizowali specyficzny mikrobiom krwi chorych z TAK, GCA i u zdrowej grupy kontrolnej. Wykazali, że pacjenci z TAK prezentują specyficzny profil mikrobiomu krwi w porównaniu z pozostałymi dwiema grupami osób, a zmiana tego profilu wiązała się z określonymi funkcjami metabolicznymi. Autorzy spekulują, że niektóre bakterie lub produkty bakteryjne, takie jak bakteryjne DNA, mogą translokować się z jelita lub innych błon śluzowych (jama ustna), a następnie wchodzić w interakcje z układem immunologicznym obecnym w ścianie naczyniowej, prowadząc do aktywacji procesu immunologicznego, a tym samym udziału w patogenezie LVV [42].

2.2. Odporność wrodzona

W świetle dostępnych danych immunopatologia GCA wydaje się wynikać z zaburzonej interakcji między ścianą naczynia a elementami zarówno odporności wrodzonej, jak i nabytej. Sieć mikronaczyń (vasa vasorum) służy do zaopatrywania w tlen komórek tworzących ścianę dużych naczyń, a tętnice z obecnymi vasa vasorum zawierają naczyniowe komórki dendrytyczne, które są zlokalizowane na granicy błony środkowej i przydanki. W prawidłowych tętnicach nieaktywowane komórki dendrytyczne zazwyczaj hamują stymulację limfocytów T w procesie zwanym indukcją tolerancji. Ponadto prawidłowa błona środkowa tętnic jest obszarem uprzywilejowanym immunologicznie, tzn. nie następuje w niej przekazywanie sygnału wywołującego efektorową fazę odpowiedzi komórkowej, prawdopodobnie w wyniku miejscowej ekspresji interferonu ? (INF-?), cytokiny charakterystycznej dla limfocytów Th1.

Na początkowym etapie zapalenia naczyń nieznany czynnik aktywuje komórki wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, spośród których główną rolę odgrywają komórki dendrytyczne obecne w przydance tętnic średniego i dużego kalibru (pozostałe warstwy ściany naczynia są fizjologicznie pozbawione naczyń odżywczych). Wykazano, że komórki dendrytyczne chorych z GCA są nieprawidłowe, mogą być aktywowane przez sygnały zagrożenia, zyskując zdolność do stymulacji limfocytów T [43, 44]. Komórki zapalne wnikają do ściany tętnic od strony vasa vasorum, po czym proces zapalny obejmuje wszystkie 3 warstwy ściany naczynia. Dochodzi do utraty przywileju immunologicznego, a komórki dendrytyczne ulegają aktywacji za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors, TLR) i rozprzestrzeniają się na całej grubości ściany naczynia. W poszczególnych częściach łożyska naczyniowego dochodzi do ekspresji różnych typów receptorów TLR, czym tłumaczy się tendencję do zajmowania jednych, a oszczędzania innych naczyń [45, 46]. TAK i GCA są związane ze specyficznymi TLR. Ligandy TLR4 wyzwalają rekrutację limfocytów T CD4+, które naciekają wszystkie warstwy, wywołując zapalenie obejmujące całą ścianę tętnicy (panarteritis), podczas gdy ligandy TLR5 wyzwalają naciek okołonaczyniowy w przydance. Po aktywacji komórki dendrytyczne są zdolne do przetwarzania i prezentacji antygenów oraz wykazują silną ekspresję markerów aktywacji (CD83), głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II oraz cząsteczek kostymulujących (CD86), wymaganych do prezentacji antygenów i aktywacji komórek T. Aktywacja komórek dendrytycznych prowadzi do wydzielania przez nie chemokin (CCL19, CCL20 i CCL21) oraz prezentacji antygenu limfocytom T CD4+, co wyzwala fazę efektorową odpowiedzi immunologicznej.

Kolejną populacją komórek wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która uczestniczy w patogenezie LVV, są makrofagi. Limfocyty Th1 wytwarzają głównie INF-?, interleukinę 2 (IL-2) oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), które odgrywają kluczową rolę w aktywacji makrofagów i tworzeniu ziarniniaków [47]. U części chorych wytarzany przez Th1 INF-? promuje aktywowane makrofagi do łączenia się i tworzenia komórek wielojądrowych (komórki olbrzymie), uważanych za patognomoniczną cechę zmian tętniczych w LVV. Komórki te również aktywnie wydzielają cytokiny (np. CXCL9, CXCL10, CXCL11) i czynniki wzrostu. Makrofagi zrekrutowane w przydance (M1) wykazują przede wszystkim ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1? i czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor, TNF), które są odpowiedzialne za objawy ogólne zapalenia, a te obecne w błonie środkowej naczynia wydzielają metaloproteinazy (matrix metalloproteinase, MMP), np. MMP-9 i MMP-12, enzymy proteolityczne, czynniki wzrostu i reaktywne formy tlenu [48]. W rezultacie następuje niszczenie blaszki sprężystej, uszkodzenie komórek mięśni gładkich naczyń (vascular smooth muscle cells, VSMC) i komórek śródbłonka. Przeciwnie, makrofagi typu M2 lokalizują się na granicy błony środkowej i wewnętrznej, produkują proangiogenne czynniki wzrostu (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, vascular endothelial growth factor, VEGF; czynnik wzrostu fibroblastów, fibroblast growth factor, FGF; płytkopochodny czynnik wzrostu, platelet-derived growth factor, PDGF), które nasilają proliferację miofibroblastów [49, 50] i ich przemieszczanie się, a w rezultacie wyraźne pogrubienie błony środkowej tętnicy. Ekspresja transformującego czynnika wzrostu ? (transforming growth factor ?, TGF-?) stymuluje syntezę kolagenu i innych składników macierzy pozakomórkowej, co prowadzi do przerostu błony wewnętrznej i przebudowy (remodelingu) ściany naczynia. Co ciekawe, komórki Th1 produkujące IFN-? są stosunkowo mało wrażliwe na leczenie glikokortykosteroidami (GKS), a ich odpowiedź utrzymuje się pomimo leczenia [51].

2.3. Odporność nabyta

2.3.1. Limfocyty T

Obecny model patogenetyczny LVV został w dużej mierze zbudowany na podstawie badań immunopatologicznych i molekularnych wykonywanych na biopsjach tętnicy skroniowej, a także na modelu zwierzęcym, w którym myszom z ciężkim złożonym niedoborem odporności (severe combined immunodeficiency disease, SCID) przeszczepiano fragmenty tętnicy skroniowej chorego z GCA [52, 53]. W tym modelu deplecja limfocytów T za pomocą specyficznych przeciwciał powodowała zmniejszenie ekspresji cytokin od nich zależnych, co potwierdziło kluczową rolę limfocytów T w patogenezie GCA [54]. Pobudzenie, a następnie różnicowanie naiwnych limfocytów T (na?ve CD4+ T cell) inicjuje autoagresję ukierunkowaną na ścianę naczynia. Cytokiny prozapalne stymulują dalsze różnicowanie się limfocytów T CD4+ do limfocytów Th1 (IL-12 lub IL-18) lub Th17 (IL-6, IL-1? lub IL-23) [55].

Wiadomo, że limfocyty Th1 pojawiają się w mikrośrodowisku bogatym w IL-12 i różnicują się w komórki efektorowe o określonym profilu produkcji cytokin. Jak wspomniano powyżej, limfocyty Th1 typowo wydzielają IFN-?, IL-2 i GM-CSF. Najistotniejszy z punktu widzenia patogenezy jest IFN-?, gdyż indukuje aktywację makrofagów i tworzenie struktur ziarniniakowych. Utrzymująca się nadprodukcja IFN-? jest kluczowym mechanizmem decydującym o przewlekłym przebiegu choroby. IL-2 z kolei jest czynnikiem wzrostu limfocytów T, funkcjonującym jako pętla sprzężenia zwrotnego, stabilizująca odpowiedź Th1 [56].

Limfocyty T pod wpływem IL-6 różnicują się w komórki Th17, które wytwarzają IL-17, IL-21, IL-22, IL-8 oraz IL-26. Receptory dla IL-17 ulegają ekspresji na powierzchni kilku istotnych w patogenezie komórek docelowych, w tym makrofagów, komórek śródbłonka, VSMC i fibroblastów. Nadal nie jest jasne, za które procesy patogenetyczne odpowiada IL-17. Komórki Th17 są typowo obecne we wczesnej, nieleczonej chorobie, są bardzo wrażliwe na GKS i ich odpowiedź szybko się normalizuje pod wpływem leczenia [57].

Poza limfocytami Th1 i Th17 w naciekach zapalnych w ścianach naczyń u chorych z GCA występują również limfocyty Treg. Ich podstawowym celem jest ograniczanie aktywacji układu immunologicznego, utrzymanie tolerancji i zapobieganie autoimmunizacji, jednak w mikrośrodowisku silnie zapalnym, a szczególnie pod wpływem IL-6 komórki te mogą przestać pełnić funkcję supresyjną i zaczynają produkować IL-17A [57]. To właśnie przywracanie funkcji supresyjnej limfocytów Treg w GCA może częściowo leżeć u podstaw efektu terapeutycznego blokowania receptora IL-6 za pomocą tocilizumabu [58].

Najnowsze badania sugerują również udział w patogenezie LVV innych subpopulacji limfocytów T, tj. produkujących IL-9 (limfocyty Th9) i IL-22 [59, 60]. Ekspresję IL-9 wykazują liczne komórki zapalne, głównie komórki tuczne, limfocyty NKT i T, jednak jak dotąd pochodzenie IL-9 w zmianach GCA pozostaje nieokreślone i konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia jej roli w procesie chorobowym. Wiele dowodów wskazuje na to, że IL-22 może odgrywać rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu zapalenia w obrębie zajętych tkanek, ale jej dokładna rola w GCA również wymaga wyjaśnienia [61, 62]. Kolejną cytokiną mającą udział w patogenezie GCA jest IL-21, produkowana przez kilka podtypów limfocytów T pomocniczych, zwłaszcza limfocyty Th17, Th9 i T pomocnicze pęcherzykowe (Tfh) [63]. Ma ona wpływ na limfocyty Th1 i Th17, lecz także indukuje cytotoksyczność limfocytów T CD8+ i NK [64, 65].

2.3.2. Limfocyty B

Chociaż rola limfocytów B w patogenezie LVV nie jest dominująca [66, 67], to w surowicy chorych wykazano obecność różnych autoprzeciwciał, m.in. przeciwciał przeciwko aorcie [68, 69], śródbłonkowi naczyniowemu czy antyfosfolipidowych. Nie wiadomo, czy są one bezpośrednio związane z patogenezą zapalenia naczyń, czy też stanowią następstwo aktywacji układu immunologicznego. Autoantygen rozpoznawany przez przeciwciała również pozostaje nieznany. Istnieje hipoteza, że w przypadku GCA antygenem pierwotnie indukującym autoimmunizację jest elastyna [70, 71]. W TAK z kolei bierze się pod uwagę inne możliwe antygeny, m.in. białko szoku cieplnego 65 kDa (heat shock protein-65, HSP-65) indukowane przez nieokreślony czynnik i rozpoznawane przez receptory ?? na limfocytach T, wykazujące silną ekspresję w obrębie ściany aorty u chorych z TAK [72].

Wykazano, że nieleczeni pacjenci mają zmniejszoną liczbę krążących limfocytów B, których liczba normalizuje się po leczeniu [66], dodatkowo limfocyty B pochodzące od pacjentów z aktywnym GCA cechowały się zwiększoną zdolnością do produkcji IL-6, silnie korelującą z aktywnością choroby [66, 67]. Graver i wsp. wykazali, że limfocyty B są obecne w zmianach chorobowych GCA, tworząc u niektórych chorych trzeciorzędowe narządy limfoidalne, szczególnie w przydance aorty [73], znaczenie funkcjonalne tego zjawiska nie zostało jednak w pełni poznane. Wysunięto hipotezę, że limfocyty B są dystrybuowane do wtórnych narządów limfoidalnych lub tkanek objętych procesem zapalnym, a następnie po normalizacji procesu zapalnego wracają do tkanek obwodowych.

Nishino i wsp. w małym badaniu wykazali zwiększone stężenie czynnika aktywującego limfocyty B należącego do rodziny TNF (B cell activating factor belonging to TNF family, BAFF) u pacjentów z aktywnym TAK, sugerując, że szlak ten może być również odpowiedzialny za aktywację limfocytów B w TAK [74]. Chociaż limfocyty B nie występują w znacznych ilościach w zmianach chorobowych u pacjentów z TAK [75], we krwi obwodowej osób z aktywną chorobą stwierdzono zwiększoną liczbę limfocytów B wydzielających przeciwciała (CD19+CD20-CD27high) [76], a także wykazano obecność limfocytów B CD20+ otaczających zmiany ziarniniakowe [75]. Dane te w połączeniu z obserwacjami, że niektórzy pacjenci z aktywnym, opornym na leczenie TAK wykazywali bardzo dobrą odpowiedź kliniczną na leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (rytuksymabem) [76], wskazuje, że limfocyty B mogą być zaangażowane w patogenezę TAK.

Obecność przeciwciał przeciwko komórkom śródbłonka (anti-endothelial cell antibodies, AECA) wykazano zarówno w TAK, jak i GCA [77]. Tripathy i wsp. dowiedli, że AECA w TAK pośredniczą w cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, ale nie w cytotoksyczności zależnej od przeciwciał [78], choć słuszność tej koncepcji została następnie podważona [79]. Wykazano również, że miano AECA jest wyższe u pacjentów z aktywnym TAK w porównaniu z chorobą nieaktywną [80]. Za patogenną rolą AECA w TAK przemawiają wyniki badań Chauhana i wsp., którzy wykazali, że surowice pacjentów z TAK mogą indukować śmierć komórek śródbłonka tylko w obecności AECA [81]. Poza tym AECA mogą bezpośrednio stymulować komórki śródbłonka poprzez zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych związanych z aktywacją czynnika jądrowego ?B (nuclear factor ?B, NF-?B) i adhezją monocytów, a tym samym odgrywać patogenną rolę w uszkodzeniu naczyń w TAK [77, 82]. Warto jednak podkreślić, że obecność zwiększonego miana AECA nie jest wystarczającym dowodem na ich udział w patogenezie, gdyż ich produkcja może być indukowana w odpowiedzi na samą śmierć komórek śródbłonka. Ponadto AECA stwierdza się także u zdrowych osób oraz w licznych układowych chorobach autoimmunologicznych [77, 82, 83]. Rola przeciwciał antyfosfolipidowych w TAK - podobnie jak AECA - jest również kontrowersyjna [84-86]. W kilku badaniach wykazano ich obecność u pacjentów z TAK, a także związek z aktywnością choroby [87, 88]. Sugerowano również, że przeciwciała przeciwko aneksynie V, która indukuje apoptozę komórek śródbłonka naczyniowego, także korelują z aktywnością choroby i mogą odgrywać rolę w patogenezie TAK [89, 80]. Wykazano, że pacjentów z aktywną chorobą częstość występowania przeciwciał antyfosfolipidowych i AECA wynosiła odpowiednio 84,6 i 61,5% w porównaniu z 29,4 i 17,6% u pacjentów z nieaktywną chorobą. Oba rodzaje przeciwciał współwystępowały u 33% pacjentów [87].

2.4. Dysregulacja punktów kontrolnych

Jednym z ostatnio opisanych elementów patogenezy LVV jest dysregulacja punktów kontrolnych układu immunologicznego. Cząsteczki punktów kontrolnych, a zwłaszcza białko CTLA-4 (antygen 4 związany z limfocytem T cytotoksycznym, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) i receptor programowanej śmierci 1 (programmed death receptor-1, PD-1), odgrywają kluczową rolę w hamowaniu aktywacji komórek T, utrzymaniu autotolerancji i ograniczaniu autoimmunizacji. Najnowsze badania wykazały, że u chorych z GCA jest obecny defekt w obrębie punktu kontrolnego PD-1 i liganda programowanej śmierci 1 (programmed death ligand 1, PD-L1) [90], co - jak się uważa - przyczynia się do nadmiernego gromadzenia się aktywowanych limfocytów T w zajętych przez chorobę średnich i dużych naczyniach krwionośnych. Z użyciem modelu mysiego z wszczepionymi tętnicami skroniowymi dowiedziono, że blokada PD-1 nasilała stan zapalny naczyń, promowała limfocyty T efektorowe PD-1+ i zwiększała stężenie cytokin limfocytów T efektorowych IL-17, IL-21 i IFN-? [91]. Komórki prezentujące antygen i komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1, która wysyła sygnał hamujący do limfocytów T wykazujących ekspresję PD-1, ograniczając w ten sposób ich odpowiedź. U chorych na nowotwory prowadzi to do uszkodzenia punktu kontrolnego PD-1/PD-L1, a interwencje terapeutyczne blokujące interakcje PD-1/PD-L1 są obecnie stosowane w immunoterapii nowotworów. Powikłaniem tej terapii są choroby z autoagresji, w tym rozwój GCA [92]. Z drugiej strony dysfunkcja immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 w GCA mogłaby sugerować, że pacjenci dotknięci tą chorobą mogą być częściowo chronieni przed nowotworami złośliwymi.

2.5. Komórki ściany naczyń

Procesy naprawcze w zakresie ściany prowadzą do jej pogrubienia, zwężenia światła naczynia, a nawet jego zamknięcia, co w konsekwencji prowadzi do niedokrwienia i uszkodzenia tkanek. Utrata VSMC i włókien sprężystych sprzyja powstawaniu tętniaków, a same VSMC są najważniejszym typem komórek zaangażowanych w proces przebudowy ściany naczyniowej. Chociaż mechanizmy uszkodzenia VSMC nie zostały dogłębnie zbadane, uważa się, że uraz ściany naczynia wyzwala zmianę fenotypu, polegającą na przekształceniu kurczliwych VSMC w miofibroblasty. Zmienione komórki nabywają zdolności migracji i inwazji, opuszczają przydankę i błonę środkową, przedostają się przez zniszczoną błonę sprężystą wewnętrzną i tworzą bogatą w macierz, hiperplastyczną błonę wewnętrzną. Wykazano, że VSMC aktywnie uczestniczą w odpowiedzi zapalnej u osób z GCA [93]. Poprzez ekspresję ligandów Notch są zdolne do interakcji z receptorami Notch na limfocytach T CD4+, przez co selektywnie oddziałują z aktywowanymi limfocytami T. Dlatego wydaje się, że blokada szlaku sygnałowego Notch mogłaby skutecznie tłumić zapalenie naczyń [94]. Ostatnie badania zwróciły uwagę na jeszcze jedną istotną funkcję VSMC. Produkując neurotrofiny, przyścienne VSMC mogą wpływać na neuronalną regulację naczyń krwionośnych [95]. Neurotrofiny kontrolują przeżycie, rozwój i funkcję neuronów, które mogą stanowić źródło zarówno sygnałów prozapalnych, jak i przeciwzapalnych. Konieczne są dalsze badania w celu określenia dokładnego pochodzenia komórek tworzących neointimę oraz scharakteryzowania szlaków molekularnych, które odpowiadają za mobilność miofibroblastów i produkcję macierzy. Lepsze zrozumienie biologii VSMC daje duże szanse na opracowanie zupełnie nowych metod terapeutycznych w GCA.

Ekspresja metaloproteinaz macierzy MMP-9 i MMP-2, które mają aktywność elastolityczną, jest zwiększona w obrębie zmian naczyniowych w GCA, podczas gdy ekspresja ich naturalnych inhibitorów (tkankowe inhibitory metaloproteinaz macierzy, tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMP), TIMP-1 i TIMP-2 jest zmniejszona. Powoduje to wzrost aktywności proteolitycznej w obrębie nacieków w przebiegu GCA, prowadzącej do przerwania blaszki sprężystej wewnętrznej - typowego zjawiska obserwowanego w zajętych tętnicach [96]. Rozległe uszkodzenie włókien sprężystych aorty może sprzyjać opóźnionym powikłaniom choroby, takim jak tętniaki [97]. Za przerost komórek naczyń i neoangiogenezę odpowiadają PDGF, pochodzący z makrofagów i komórek olbrzymich, oraz VEGF, który jest związany z powikłaniami niedokrwiennymi prowadzącymi do utraty wzroku. Czynniki angiogenne (VEGF i PDGF) oraz FGF poprzez indukowanie neowaskularyzacji nasilają stan zapalny, zapewniając nowe drogi, przez które komórki zapalne mogą wnikać do ściany naczynia [98]. Co ciekawe, w zapaleniach naczyń angiogeneza może pełnić funkcję kompensacyjną, zapobiegającą niedokrwieniu, a silna odpowiedź angiogenna wiąże się z mniejszą liczbą powikłań niedokrwiennych o charakterze neurologiczno-okulistycznym [99].